结直肠癌术后腹腔热灌注联合全身化疗的疗效观察

0000 河北医科大学附属秦皇岛第一医院 曹军丽 张丽娇 付占昭 胡宗兰 0

66000 秦皇岛市中医院 王欣2

066000 秦皇岛市卫生局 任春振4

063000 唐山市丰润区人民医院 郭志军5

结直肠癌浸润浆膜层后往往发生肉眼或镜下的腹膜播散种植，而结直肠癌的门静脉转移甚至可发生Dukes A期，结直肠癌腹膜播散种植和肝转移是术后复发和转移的重要原因，即使采用D4廓清手术都不能清除潜在的癌细胞腹膜和门静脉播散[1-5]。近年来腹腔内热灌注化疗被应用于晚期结直肠癌的术后辅助治疗，但对其疗效的报道存在较大差异，且目前尚缺乏联合应用生物制剂灌注的相关报道。本研究基于上述目的设计，以验证腹腔热灌注化疗在T4病变结直肠癌术后辅助治疗中的临床疗效。

1 对象与方法

1.1 对象 选择2000-03—2003-01我院收治的50例结直肠癌患者，经病理检查确诊并行根治术，按TNM国际分期(UICC)[6]病理分期为T4病变，采用信封法随机分为腹腔热灌注联合全身化疗组(治疗组)26例和全身化疗组(对照组)24例。治疗组男性14例，女性12例，年龄34～70岁，中位年龄54岁，其中直肠癌15例，结肠癌11例，高分化腺癌8例，中分化腺癌10例，低分化腺癌8例，Ⅱ期患者11例，Ⅲ

期患者15例；对照组男性13例，女性11例，年龄36～70岁，中位年龄52岁，其中直肠癌13例，结肠癌11例，高分化腺

癌9例，中分化腺癌9例，低分化腺癌6例，Ⅱ期患者11例，Ⅲ期患者13例，两组病例临床资料具有可比性。

1.2 方法 手术后1个月内接受治疗。治疗前均无腹水，血常规、肝肾功能及心电图检查未见明显异常，KPS评分均＞70分，无化疗禁忌证。治疗组：全身化疗，第1～5天羟基喜树碱10 mg+第1～3天顺铂20 mg/m2+第1～5天亚叶酸钙200 mg+第1～5天5-氟脲嘧啶500 mg/m2，3周重复1次，共化疗6周期。腹腔热灌注治疗：在每周期全身静脉化疗的第1、8天，用中心静脉穿刺针在常规穿刺部位单点穿刺后拔出内针芯，硅胶管留置腹腔内，经中心静脉导管将加热至42～46℃的0.9%生理盐水1 500 mL+顺铂60 mg＋IL-2 200万单位＋干扰素(IFN)600万单位＋香菇多糖4 mg的混合液灌入腹腔，30 min左右滴完，灌注结束后腹腔内注射地塞米松5 mg、利多卡因2 mL预防发热及减轻腹膜粘连，灌注结束后封管以备下次使用。灌注结束后嘱患者多次变换体位，以利灌注液充分接触腹腔脏器及腹膜。灌注前常规使用格拉斯琼、胃复安预防胃肠道反应，灌注后予补液1 500～2 000 mL。观察：每周复查血常规，每2周复查肝功能及肾功能，每2月复查腹部CT，出现异常时给予对症治疗。

对照组：采用HDIF方案常规全身化疗，第1～5天羟基喜树碱10 mg+第1～3天顺铂20 mg/m2+第1～5天亚叶酸钙200 mg+第1～5天5-氟脲嘧啶500 mg/m2，3周重复1次，共化疗6周期，观察指标及处理同治疗组。

1.3 统计学 采用SPSS 17.0统计软件进行统计，计数资料采用χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier方法，组间比较采用Log Rank检验。

2 结果

2.1 两组患者腹腔复发率及肝转移率 研究结果表明治疗组的腹腔复发率及肝脏转移率分别为23.1%和15.4%，明显低于对照组的50.0%和41.7%，差异有统计学意义(P值分别为0.048，0.039，表1)。

表1 两组患者腹腔复发率及肝转移率比较

2.2 两组患者生存率 研究结果表明治疗组的1年、3年、5年生存率分别为92.3%、69.2%和38.5%，高于对照组的91.7%、50.0%和20.8%，差异有统计学意义(P值为0.048，表2)。

表2 两组患者生存率比较

2.3 不良反应 治疗组接受腹腔热灌注化疗当天均有不同程度的腹胀、腹痛，少数有发热，24 h后基本自行缓解，未出现肠穿孔、吻合口瘘及化学性腹膜炎等，治疗组出现严重毒副反应(Ⅲ+Ⅳ)12例(46.2%)，其中白细胞下降6例，血小板下降2例，恶心呕吐4例；对照组出现严重毒副反应(Ⅲ+Ⅳ)11例(45.8%)，其中白细胞下降6例，血小板下降1例，恶心呕吐4例，两组严重毒副反应差异无统计学意义(P=0.982)。

3 讨论

虽然外科手术方法不断改进，放疗、化疗、生物免疫疗法和靶向治疗不断有新进展，但结直肠癌患者的预后仍未得到明显改善，其主要原因是术后肿瘤腹腔内复发和肝转移。癌细胞浸透肠浆膜直接脱落到腹腔和手术无法彻底切除的微小癌灶是结直肠癌术后腹腔内复发的重要原因[7]。因此防止腹腔内复发和肝转移对改善结直肠癌患者的预后和提高生存率有极其重要的意义。近年来腹腔内热灌注化疗用于结直肠癌术后辅助治疗国内已有较多报道，取得良好效果[8-10]。国外学者研究也表明腹腔内热灌注化疗能提高晚期结直肠癌患者的生存期[11-13]。

腹腔热灌注化疗是利用热疗和局部化疗相结合的作用，通常选择水溶性大分子物质，这样药物通过腹膜-血管屏障缓慢，药物能更好地保存于腹膜腔内。腹腔热灌注化疗可能通过以下几种机制增强药物抗肿瘤作用：①高温本身具有直接抗肿瘤作用。肿瘤细胞具有热敏感性，41℃高温可使肿瘤组织内形成微血栓，造成组织缺氧、酸中毒、营养缺乏，加速癌细胞凋亡，而对正常细胞没有影响。②适度的高温可增强顺铂等特定化疗药物的细胞毒性[14]。③腹腔化疗时药物具有高度区域选择性，使腹腔内药物浓度为血浆浓度的400倍，肝及腹膜表面浓度最高[15]，且药物浓度持久，有利于预防和治疗门静脉内癌细胞和肝内微小转移灶。④热疗能增强抗肿瘤免疫效应。一定时间的高温处理能促使肿瘤细胞暴露肿瘤相关抗原，肿瘤的免疫原性增强，诱导机体的抗肿瘤的细胞免疫应答[16-17]。另有研究表明肿瘤患者外周血T淋巴细胞亚群(T-LS)数量与功能紊乱造成机体的免疫抑制，T-LS的紊乱可能与机体内支持因子(如IL-2)减少有关[18]，由此外界给予减少的支持因子有利于机体免疫功能的增强，并且干扰素等生物制剂与化疗伍用，两者有协同作用[19]。

本研究将腹腔局部治疗与全身化疗联合使用，将化疗与热疗联合应用，将杀伤肿瘤细胞与增强机体免疫力相结合，结果表明治疗组腹腔复发率及肝转移率明显低于对照组，而1年、3年及5年的生存率高于对照组，且毒副反应未见明显增加，差异均具有统计学意义。本研究的腹腔复发率及肝脏转移率高于魏志刚等[20]的报告(分别为15%和6.2%)，但低于顾伟瑾[10]的报告(分别为33%和29%)，3年、5年生存率低于关晓东等[9]的报告(分别为72.3%、52.3%)，但3年生存率高于顾伟瑾[10]的报告(为31%)，以上研究结果的差异可能与各研究组患者病种、病期、所用化疗药物、热疗方式、病例样本量、随访时间不同等因素有关。但本对照研究结果提示结直肠癌术后的患者应用腹腔热灌注联合全身化疗较单纯全身化疗能减少腹腔复发及肝脏转移，提高患者的生存率，是一种安全有效的治疗手段，值得在临床上推广应用。

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