高级脂肪酸/水杨酸修饰卟啉的合成

石伟民, 徐敬敬, 张 根, 陶京朝

(1.郑州大学化学系 河南郑州450001;2.郑州大学新药研究开发中心 河南郑州450052)

高级脂肪酸/水杨酸修饰卟啉的合成

石伟民1,2, 徐敬敬1, 张 根1, 陶京朝1,2

(1.郑州大学化学系 河南郑州450001;2.郑州大学新药研究开发中心 河南郑州450052)

5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉与乙酰水杨酰氯反应,然后水解得到水杨酸修饰的卟啉,进而与高级脂肪酰氯反应,得到一种新的高级脂肪酸/水杨酸修饰的卟啉.化合物结构经1H-NMR,HR-MS,UV光谱证实.

卟啉;阿司匹林;高级脂肪酸;合成

0 引言

卟啉类化合物的大环、大π键结构赋予其独特的性能,为寻找治疗及诊断效果更好的卟啉衍生物,人们合成了多种多样结构修饰的卟啉,把具有生物活性的分子与卟啉键接是重要的手段,如糖、氨基酸、氮氧自由基等[1-2].百年老药阿司匹林(乙酰水杨酸),最初主要用于解热镇痛和抗风湿,后来其新的用途不断地被发现,在对肠道癌细胞抑制作用方面开辟了新的研究领域[3].另一方面,作者所在课题组发现,天然的高级脂肪酸引入到抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶中,增加了识别效应,因此能显著降低其毒副作用[4].本文以水杨酸作为桥链,连接卟啉与高级脂肪酸,合成新型尾式卟啉,其结构经1H-NMR,HR-MS,UV光谱证实.

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

溶剂、试剂均为分析纯;乙酰水杨酸、油酸、十八碳酸从国药集团上海化学试剂公司购买,直接使用; 5-(4-硝基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉(化合物1)按文[5]报道的方法合成.

1H-NMR使用BRU KER AVANCE DM X 500核磁共振仪进行测定,以TMS为内标;HR-M S使用Q-Tof质谱仪进行测定;UV-Vis使用Analytikjena SPECORD 200紫外分光光度仪进行测定.

1.2 合成

1.2.1 5-(4-氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉(化合物2)的合成 加入无水乙醇80 m L,化合物1纯品300 mg(0.48 mmol),质量分数5%的Pd/C 30 mg,在344 kPa下40℃反应3 h.过滤分出催化剂,旋蒸除去溶剂,柱层析(V(氯仿)/V(乙酸乙酯)=5/1),得到氨基卟啉化合物2(263 mg,收率92%).1H-NM R (CDCl3)δ:8.93(2H,d,J=4.5 Hz,β-吡咯),8.84(6H,s,β-吡咯),8.21(6H,d,J=6.5 Hz,苯基), 7.97(2H,d,J=8.2 Hz,氨基苯基),7.77～7.71(9H,m,苯基),7.00(2H,d,J=2 Hz,氨基苯基), 3.93(2H,s,N H-氨基苯基),-2.75(2H,s,N H-吡咯);UV-Vis(CHCl3)λmax:421.0,517.5,554.0, 591.5,648.0 nm;HR-M S:C44H31N5计算值为629.257 9;测定值为652.854 6[M+Na]+.

1.2.2 5-(4-(2-乙酰氧基-苯甲酰基)氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉(化合物3)的合成 200 mg(0.32 mmol)卟啉化合物2溶于20 mL二氯甲烷,加入3 mL吡啶,冰水浴下缓慢加入乙酰水杨酰氯125 mg(0.63 mmol)[6],0～5℃反应2 h.加入40 mL二氯甲烷,水洗涤,柱层析(V(氯仿)/V(乙酸乙酯)=3/1),得到卟啉化合物3(244 mg,收率97%).1H-NM R(CDCl3)δ:8.91～8.85(8H,m,β-吡咯),8.43(1H,s,2-H乙酰氧基苯基),8.21～8.24(8H,m,2,6-H苯基,3,5-H酰胺基苯基),8.01(3H,d,J=7.5 Hz,2,6-H酰胺基苯基,4-H乙酰氧基苯基),7.78～7.73(9H,m,3,4,5-H苯基),7.58(1H,3-H乙酰氧基苯基), 7.45(1H,5-H乙酰氧基苯基),2.51(3H,s,乙酰基),-2.78(2H,s,NH-吡咯);UV-Vis(CHCl3)λmax: 423.0,516.5,553.0,592.0,649.0 nm;HR-M S:C53H37N5O3计算值为791.289 6;测定值为814.278 9 [M+Na]+.

1.2.3 5-(4-(2-羟基-苯甲酰基)氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉(化合物4)的合成 150 mg(0.19 mmol)卟啉化合物3溶于二氯甲烷(10 m L)/乙醇(3 m L),加入5 mol/L氢氧化钠溶液2 m L,室温搅拌1 h,加入冰水,盐酸调节p H约为4.加入15 mL二氯甲烷,水洗涤,无水硫酸镁干燥,旋蒸除去溶剂,柱层析(V (氯仿)/V(丙酮)=4/1),得到卟啉化合物4(132 mg,收率92%).1H-NMR(CDCl3)δ:12.02(1H,羟基), 8.94～8.85(8H,m,β-吡咯),8.22～8.28(10H,m,2,6-H苯基,3,5-H酰胺基苯基,2-H羟基苯基),8.21～8.24(8H,m,酰胺基苯基),7.95(3H,d,J=6.6 Hz,2,6-H酰胺基苯基,4-H羟基苯基),7.76(9H,s, 3,4,5-H苯基),7.51(1H,3-H羟基苯基),7.25(1H,5-H羟基苯基),-2.77(2H,s,NH-吡咯);UVVis(CHCl3)λmax:422.5,518.0,552.5,593.0,649.5 nm;HR-M S:C51H35N5O2计算值为749.279 1;测定值为772.268 3[M+Na]+.

1.2.4 5-(4-(2-十八碳酰基-苯甲酰基)氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉(化合物5a)的合成 100 mg (0.13 mmol)卟啉化合物4溶于二氯甲烷,加入2 m L吡啶,冰水浴下缓慢加入十八碳酰氯81 mg(0.17 mmol),室温下反应2 h.加入15 m L二氯甲烷,水洗涤,柱层析(V(氯仿)/V(石油醚)=2/3),得到卟啉化合物5a(85 mg,收率63%).1H-NMR(CDCl3)δ:8.91～8.85(8H,m,β-吡咯),8.47(1H,s,2-H癸酰基苯基),8.21～8.23(8H,m,2,6-H苯基,3,5-H酰胺基苯基),8.01(3H,d,J=8.2 Hz,2,6-H酰胺基苯基,4-H癸酰基苯基),7.78～7.73(9H,m,3,4,5-H苯基),7.57(1H,3-H癸酰基苯基),7.45(1H,5-H癸酰基苯基),2.74～2.78(2H,m,酰基亚甲基),1.08～1.47(30H,m,亚甲基),0.78～0.83(3H, m,甲基),-2.78(2H,s,NH-吡咯);UV-Vis(CHCl3)λmax:423.5,519.0,555.0,590.5,648.5 nm; HR-M S:C69H69N5O3计算值为1 015.540 0;测定值为1 038.547 6[M+Na]+.

1.2.5 5-(4-(2-油酰氧基-苯甲酰基)氨基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉(化合物5b)的合成 100 mg(0.13 mmol)卟啉化合物4溶于二氯甲烷,加入2 mL吡啶,冰水浴下缓慢加入油酰氯80 mg(0.17 mmol),室温下反应2 h.加入15 m L二氯甲烷,水洗涤,柱层析(V(氯仿)/V(石油醚)=2/3),得到卟啉化合物5b(60 mg,收率44%).1H-NMR(CDCl3)δ:8.94～8.84(8H,m,β-吡咯),8.45(1H,s,2-H油酰基苯基),8.21～8.23(8H,m,2,6-H苯基,3,5-H酰胺基苯基),8.00～8.03(3H,m,2,6-H酰胺基苯基,4-H油酰基苯基),7.78～7.73(9H,m,3,4,5-H苯基),7.58(1H,d,J=7.8 Hz,3-H油酰基苯基),7.47(1H,d, J=7.5 Hz,5-H油酰基苯基),5.23(1H,d,J=5.3 Hz,H烯基),2.73～2.77(2H,m,酰基亚甲基), 1.84～1.87(4H,m,H烯丙基),1.07～1.53(28H,m,亚甲基),0.79～0.83(3H,m,甲基),-2.77 (2H,s,N H-吡咯);UV-Vis(CHCl3)λmax:420.5,516.0,553.5,592.5,647.5 nm;HR-M S:C69H67N5O3计算值为1 013.524 4;测定值为1 036.524 6[M+Na]+.

2 结果与讨论

2.1 合成

结构不对称的卟啉具有独特的性质,其合成也一直困扰着研究者[7].文[4]报道了四苯基卟啉苯基的区域选择性硝化可以合成单取代的卟啉,并进行了官能团转化[2].本文将单硝基卟啉用催化加氢的方法还原,得到单氨基卟啉.将乙酰水杨酸羧基与卟啉氨基缩合时,发现使用脱水剂DCC(N,N-二环己基碳二亚胺)、碱DMAP(4-(N,N-二甲基)-氨基吡啶)催化,不能得到目标产物,而是得到乙酰胺基卟啉,可能是由于卟啉的氨基与乙酰氧基进行氨解,而没有与DCC和阿司匹林产生的中间体反应.改为乙酰水杨酰氯与卟啉的氨基反应,在碱(吡啶不能算强碱)作用下,方便地合成了阿司匹林修饰的新型卟啉化合物3.卟啉化合物3在强碱作用下发生酯水解得到水杨酸修饰的卟啉化合物4.考虑到酚羟基酯化的活性较低,而且卟啉化合物4产生较大位阻,因此选择酰氯进行酯化,合成了未见报道的卟啉化合物5.氨基卟啉及其衍生物的结构见图1.

图1 氨基卟啉及其衍生物的结构Fig.1 Structure of amino po rphyrin and its derivatives

2.2 结构表征

化合物3,4,5的结构均经UV,1H-NM R,HR-M S等证实.从卟啉化合物3的1H-NMR可以看出,乙酰水杨酸与卟啉键接起来.与卟啉化合物2比较,取代苯基的质子产生显著变化.由于取代基由氨基转化为酰胺基,卟啉化合物2苯基的两组质子的化学位移由7.97,7.00移动到8.01,8.21.在2.5处新出现的一组3个质子,归属为阿司匹林的甲基氢.阿司匹林的苯基有4个质子,化学位移完全不同,由低场到高场依次为:2位氢在8.43,4位氢与卟啉的苯基氢重叠在8.01,3位氢在7.58,5位氢在7.45;这与高级脂肪酸形成的酯5非常相似.

比较化合物4与3的1H-NMR,可以看出脱去了乙酰基.在最低场12.02出现的一个质子,归属为酚羟基氢,说明乙酰基的脱除.同时,水杨酸苯基质子的化学位移也发生变化,向高场移动0.08～0.2,这与脱去吸电子的乙酰基相吻合.本文中,卟啉衍生物的紫外吸收峰没有发生大的变化,这是四芳基卟啉的芳基上取代基对紫外影响很小的常见现象[8].

[1] ShiWeimin,Wu Jian,Wu Yifeng,et al.Synthesis and photocytotoxicity of mono-functionalised po rphyrin w ith valine moiety[J].Chin Chem Lett,2004,15(12):1427-1429.

[2] Guo Cancheng,Tong Rongbiao,Li Kelai.Chloroalkyl piperazine nitrogen mustard porphyrins:synthesis anticancer activity[J].Bioo rg Med Chem,2004,12(9):2469-2475.

[3] Featherstone C.Aspirin for bowel cancer:an old friend finds a new role[J].Lancet,1997,350(9):418-422.

[4] Zhang Yunxiao,Dai Guifu,Wang Le,et al.Synthesis cytotoxicity of novel fatty acid-nucleoside conjugates[J].Bioorg Med Chem Lett,2007,17(6):1613-1615.

[5] ShiWeimin,Zhang Gen,Dai Guifu,et al.Synthesis in vitro PDT activity of miscellaneous po rphyrins w ith amino acid and uracil[J].Bioo rg Med Chem,2008,16(10):5665-5671.

[6] 章思规.实用精细化学品手册:有机卷[M].北京:化学工业出版社,1996.

[7] Yeh C Y,M iller S E,Carpenter SD,et al.Structurally homologousβ-and meso-amidinium porphyrins[J].Ino rg Chem, 2001,40(14):3643-3646.

[8] Sternberg ED,Dolphin D,Brückner C.Porphyrin-based photosensitizers fo r use in photodynamic therapy[J].Tetrahedron,1998,54(17):4151-4202.

Synthesis of Porphyrin with High Fatty Acid/Salicylic Acid

SH IWei-m in1,2, XU Jing-jing1, ZHANG Gen1, TAO Jing-chao1,2
(1.Department of Chem istry,Zhengzhou University,Zhengzhou 450001,China; 2.New D rug Research&Development Center,Zhengzhou University,Zhengzhou 450052,China)

A spirin porphyrin is p roduced by treatment of 5-(4-aminophenyl)-10,15,20-triphenylporphyrin w ith acetyl-salicyloyl chloride.After dep rotection of acetyl,high fatty acid moiety is attached to porphyrin by reaction of hydroxy at salicylic moiety w ith high fatty acyl chloride.The structures of new compounds are characterized by1H-NM R,HR-M S and UV spectra.

porphyrin;aspirin;high fatty acid;synthesis

O 629.3

A

1671-6841(2010)02-0107-03

2009-09-01

国家自然科学基金资助项目,编号20772113,20505015.

石伟民(1972-),男,副教授,博士,主要从事卟啉衍生物的合成与应用研究,E-mail:shiweimin@zzu.edu.cn;通讯联系人:陶京朝(1953-),男,教授,博士,主要从事药物合成及不对称催化合成研究,E-mail:jctao@zzu.edu.cn.