CT引导下冷循环射频消融联合肝动脉热化疗栓塞治疗中晚期原发性肝癌

张文兵 王宗华 谢鸿寿 李晓乾 张庆和

经导管动脉栓塞化疗术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是治疗不能手术切除的中晚期肝癌的主要方法之一,但目前其疗效仍不尽如人意。近年来,介入性热化疗作为一种综合治疗方法逐渐应用于临床,并取得令人满意的效果。射频消融(radiofrequency ablation,RFA)技术在国内外被广泛应用,已有研究表明,TACE能明显提高射频消融治疗肝癌的疗效[1],冷循环射频系统的出现也有效地扩大了射频组织毁损范围。2005年 8月以来,安徽淮南市淮南东方医院集团肿瘤医院肿瘤科应用冷循环射频消融术联合肝动脉热化疗栓塞治疗不宜手术切除的肝癌患者,近期疗效比较满意,现总结分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2005年 8月以来,对我院就诊的原发性肝癌患者按就诊单双日分为冷循环射频消融联合肝动脉热化疗栓塞组(联合治疗组,A组)和单纯肝动脉热化疗栓塞组(单纯组,B组)。在入组过程中,我们剔除了依从性差、因非治疗因素而未能完成整个治疗疗程的 10名患者。入组的 65例原发性肝癌患者,均依据可靠的肝癌标志物及影像学资料或肝穿刺病理检查确诊,临床诊断均符合 2001年中国抗癌协会修订的《原发性肝癌的临床诊断标准》[2]。65例患者均无外科肝脏手术史,入组前均未进行过全身化疗及放疗。肿瘤分布于右肝者 45例,左肝者 5例,左右肝均有者 15例。TNM分期Ⅲa期 39例,Ⅳa期 21例,合并门静脉分支癌栓者 6例。联合治疗组 31例,单纯组 34例,两组治疗前的详细资料见表 1。联合治疗组和单纯组均每 1～1.5个月行肝动脉热化疗栓塞 1次,连续重复治疗 3次为 1疗程,65例患者均进行了 1个完整疗程的治疗。联合治疗组在肝动脉热灌注栓塞化疗治疗结束后 2周接受冷循环射频治疗,其中行 1次射频消融者 16例,2次射频消融者 15例。在治疗观察期 65例患者均未行全身化疗或靶向治疗及放疗。

表1 两组患者临床资料

1.2 治疗方法 ①肝动脉热化疗栓塞治疗:利用Selding法经股动脉穿刺将导管送至肝动脉,超选至肿瘤主要供血动脉,然后经珠海和佳医疗设备有限公司生产的 HGC-3000肿瘤介入热疗机缓慢注入碘油化疗乳剂。乳剂配制方案为:5-Fu(氟尿嘧啶)0.75g,MMC 20 mg,THP(吡喃阿霉素)40 mg,以 40%碘化油 20mL搅拌均匀后缓慢注入,温度(50±3)℃,填塞肿瘤血管,甚至完全栓塞。②冷循环射频消融治疗:联合治疗组在肝动脉热化疗栓塞治疗后2周行冷循环射频消融治疗。采用珠海和佳医疗设备有限公司生产的HGCF-3000冷循环射频消融治疗机(工作频率 460 kHz,针温设置 45℃ ～90℃,时间调节范围 0～20 min),根据肿瘤大小和治疗途径,选用不同针尖裸露长度的冷极射频针。术前半小时常规予镇静剂地西泮 10 mg及盐酸吗啡针 10 mg肌肉注射镇静、止痛。治疗时根据CT片所示病变部位及治疗方便和安全的需要综合分析确定穿刺点及穿刺方向。常规局部穿刺点及肝包膜下给予 2%利多卡因 5～10 mL局部麻醉。在 CT引导下将冷循环电极针插入瘤内,依次启动冷循环泵和射频发生器,消融治疗过程中注意监测组织温度或阻抗。消融治疗时间取决于瘤体大小,一般病灶范围越大治疗时间应越长,并根据病灶大小、形态行多点叠加治疗。治疗范围应超出瘤体边缘至少 1 cm以上。每个位点的消融时间 10～15 min,对于病变范围较大者,在治疗过程中应更换消融电极点多次治疗,并使消融范围超过病变区延伸至正常组织 0.5～1cm,保证病灶被完全包括在消融电极作用范围内以达到肿瘤组织充分坏死。治疗完成后先关闭冷循环泵,使针尖温度达到 60℃以上,持续数秒钟后再拔出电极针。术后处理:患者卧床休息 4～6 h,术后常规应用抗生素预防感染,止血治疗及制酸剂处理 1～3 d等。

1.3 疗效评价标准 ①射频消融术前后 3d查肝功能并进行比较。②完成一个疗程后 1个月行CT(平扫 +增强)和 DSA随访 1次,并行 AFP及生化常规检查。③疗效评价标准[1]:根据CT平扫和增强检查,以病变范围是否缩小或病变是否有强化及其强化范围的大小来作为疗效评判的标准。如病变区无强化,且DSA造影无肿瘤染色,则为完全坏死;如发现病变部位仍有强化,在排除异常灌注和肿瘤治疗后的周围炎症反应后,根据强化范围确定:肿瘤坏死范围在 90%～99%之间为不完全坏死,坏死范围在 50%～89%之间为部分坏死。肿瘤复发:指完成 1个疗程后,于3～6个月内原病灶增大或出现新病灶。

1.4 统计学处理 使用 SPSS 10.0软件,计数资料以 R×C表行 χ2检验,Log-Rank法计算 1年生存率。

2 结 果

2.1 冷循环射频消融术前后肝功能和肿瘤标志物变化情况

射频消融前后患者肝功能变化情况见表 2。肝功能指标中除术后ALT水平较前明显升高外(P<0.05),其他各指标无统计学意义(各 P>0.05)。术后随访中,AFP升高的 21例原发性肝癌中术后 16例(占 76.2%)降至正常范围内,4例占(19.0%)较术前下降,1例(占 4.8%)较术前升高。

2.2 单纯肝动脉热化疗栓塞组与联合治疗组在肿瘤坏死程度方面比较 两组均在 1个疗程治疗结束后 1个月行 DSA和CT随访。根据病变的强化程度,来判断肿瘤的坏死程度。随访结果见表 3。

表2 肝癌患者行射频消融治疗前后肝功能情况比较 ±s)

表2 肝癌患者行射频消融治疗前后肝功能情况比较 ±s)

注:治疗后与治疗前比较:＊P<0.05。

n ALT(μ/L) AST(μ/L)ALB(g/L)TBL(mol/L)治疗前 31 47.72±27.11 57.37±46.02 37.60±2.82 18.79±5.42治疗后 31 121.59±49.05＊ 64.89±37.43 35.23±2.55 19.77±5.09

表3 两组肿瘤坏死率情况的比较 [n(%)]

从表 3可以看出,单纯肝动脉热化疗栓塞组(B组)的完全坏死率为 17.6(6/34),而联合治疗组(A组)的完全坏死率为 48.4%(15/31),统计学分析 χ2检验,P=0.007,两组间比较差异有非常显著意义。

2.3 两组复发率比较 单纯肝动脉热化疗栓塞组在 1个疗程治疗结束后 3～6个月的 CT复查中,发现 13例复发,复发率 38.2%(13/31);而联合治疗组仅 3例复发,复发率9.7%(3/31),对两组复发率行 χ2检验(χ2=7.48,P=0.004),两者间差异有非常显著差异。

2.4 两组生存率的比较 单纯肝动脉热化疗栓塞组治疗的 1年的生存率为 47.1%(16/34),而联合治疗组的 1年生存率为80.6%(25/31),对二组的生存率行 Log-Rank检验,P=0.009,两组间差异有非常显著意义。使用 Kaplan-Meier进行无疾病进展生存时间(PFS)分析,联合治疗组为 4.17个月,单纯肝动脉热化疗栓塞组为 2.57个月,P=0.006,有显著意义。

2.5 术后并发症 本组患者无手术死亡。65例患者中共有52例出现肝动脉热化疗栓塞术后综合征,经保守治疗后好转。冷循环射频消融术术中并发症主要是疼痛和恶心。术中 11例出现腹痛,疼痛频率与射频输出功率正相关。疼痛剧烈者则暂停射频治疗,并立即予盐酸咖啡 10 mg肌注止痛后完成治疗。术后 16例出现发热,明确是否为无菌性炎症吸收热或感染,并结合血象检查以予抗菌治疗或消炎痛治疗。冷循环射频消融术后 61.8%(21/34)患者出现转氨酶升高,保肝治疗10～15d后渐恢复正常或降至术前水平。

3 讨 论

不能手术切除的中晚期原发性肝癌的预后很差,自然中位生存期为 3～6个月,而TACE治疗已公认为不能手术的中晚期肝癌治疗的首选方法[3]。但单纯 TACE治疗原发性肝癌病灶的完全坏死率较低,其原因可能与侧支循环、多支动脉供血及栓塞不完全有关[4]。另外,部分肿瘤血供不丰富,致使病灶内碘油与化疗药物的混合乳化物沉积不理想,影响了肿瘤的完全坏死。对存活 1年以上的中晚期肝癌患者,介入疗效会逐渐降低,最终难免复发。究其原因:①多药耐药基因的表达和 P53功能的异常,使肿瘤细胞对化疗药产生耐药性;②局部缺氧等因素引起的肿瘤新生血管大量形成[5]。而热对上述两种因素均有逆转作用。高建华等[6]报道以 5-Fu、卡铂、MMC等与碘油混合后加热到 55℃～65℃,然后经动脉超选择热化疗栓塞治疗肝癌,治疗过程中热感、疼痛、全身出汗等不良反应与对照组(常温化疗栓组塞组)比较无统计学意义,而治疗效果明显优于对照组。张家兴等[7]也报道介入性热化疗治疗肝癌疗效确切,且安全,微创。射频消融治疗肿瘤的原理是高频电流能使组织离子随电流变化的方向产生振动,从而使电极周围组织离子相互摩擦产生热量。在局部温度达到 70℃时,肿瘤组织产生凝固性坏死。消融电极在肿瘤组织中位点的温度,可调控升高到 80℃～90℃,保证相应消融的肿瘤组织完全坏死[8]。

相比于 TACE的效果,RFA具有局部毁损肿瘤速度快、彻底消融的特点。对于小肝癌(≤3 cm)的治疗,国外报道单项RFA优于 TACE及局部酒精注射疗法[9],但对于直径>3.5 cm的肝癌,常需多针穿刺射频才能完全消融治疗。Chen等[10]曾用数学模型做出了形象的解释,对于直径 5 cm的肿瘤,用每针消融 5cm的射频针,需要 12针次消融才能根治性毁损肿瘤(确保 1cm的消融边缘)。从技术上来讲,一般临床实际穿刺射频的次数均不够充分,而对于直径 >5 cm的肿瘤基本上不能达到根治的效果。这与大肿瘤难以彻底损毁和早期肝内外转移有关[11]。

TACE除直接引起肿瘤坏死外,还可有效减少肿瘤组织的血流灌注,其与射频有序联合应用后,将有可能进一步提高射频毁损的治疗效果,射频消融也将最大程度地杀灭碘油沉积区及病灶周围残存的肿瘤组织,两者相互弥补,使较大肝癌的完全坏死率明显提高。吴沛宏等[1]报告TACE联合射频治疗肝癌效果明显优于单纯栓塞化疗。本组患者经肝动脉热化疗栓塞联合冷循环射频治疗后,48.4%的病灶完全坏死,29.0%的病灶不完全坏死,术后患者的 1年生存率为 80.6%,与文献报道的冷循环射频治疗较大肝癌结果比较,疗效有明显提高[12]。但与吴沛宏等[1]报道的冷循环射频消融联合 TACE治疗中晚期肝癌肿瘤完全坏死率 92.86%、1年生存率 97.62%的结果有一定差距,考虑与本组肿瘤病灶较大(平均 7.5±1.8)cm,肿瘤多发,临床分期较晚(多为ⅢA、ⅣA期)有关。

冷循环射频治疗过程中,冷却的纯净水通过专用动力泵在中空针内循环,防止由于温度过高使电极周围组织炭化而增加阻抗,从而有效提高射频能量的释放,增强热传导以及凝固坏死作用。直径 <3 cm的病灶,一般选用尖端裸露 25～30 mm的单个电极针,对直径>3 cm的病灶,单电极组织毁损范围不够,需多针多点消融或选集束电极针。由于肋间隙狭小难以穿刺集束针,故经皮射频消融时常选单电极多点消融。如需多针穿刺,最好在术前设计好每针的相互重叠,避免毁损区肿瘤组织遗漏。射频消融治疗的常见并发症为术中疼痛、术后发热、肝功能损害、胆管损伤等。本组研究中射频消融治疗除ALT明显升高外,其他各项指标无明显变化,但仍应考虑在肝动脉热化疗栓塞治疗后肝功能基本恢复后再考虑射频治疗,并在射频治疗后积极保肝治疗,防止肝功能衰竭。

本研究结果显示,CT引导下冷循环射频消融联合肝动脉热化疗栓塞治疗不宜手术中晚期肝癌,近期疗效较为满意,且无严重并发症发生,但其远期疗效仍有待于进一步观察。

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