可手术的非小细胞肺癌患者贫血的发生和预后的生存分析

邓秋华 杨海虹 张鑫 陈汉章 邱源 温丹萍 熊信国 王炜 何建行

贫血是恶性肿瘤治疗中仅次于消化道反应的较为常见的并发症。首先，恶性肿瘤本身可以导致贫血的发生；其次，出血等并发症以及放化疗等治疗方法也可导致贫血。贫血可以损害患者各个器官系统功能，也可降低患者的生存质量，最终影响肿瘤的治疗疗效而危及患者的生命[1,2]。目前肺癌是恶性肿瘤死亡的首位原因，其中80%是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC），但是NSCLC患者肿瘤相关性贫血和预后之间关系的研究仍存在争议。因此，本研究通过对广州医学院第一附属医院1 018例具有完整生存资料的NSCLC患者的回顾性分析，以探讨肺癌相关性贫血的发生情况，以及和生存预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取广州医学院第一附属医院2000年1月-2008年12月NSCLC术前患者1 018例。所有病例均有病理证实，无溶血及明显的营养不良等，无肝肾功能不全。

1.2 检测方法与数据收集 清晨抽取静脉血2 mL于抗凝管中，日本Sysmex公司的血细胞检测分类仪检测血红蛋白（Hb）。通过电话随访生存。

1.3 贫血分级标准 贫血诊断按照《内科学》的贫血诊断标准，即贫血是指Hb＜120 g/L（男）或Hb＜110 g/L（女）。

1.4 临床分期标准 根据国际抗癌联盟（International Union Against Cancer, UICC）2008版肺癌分期手册进行TNM临床分期。

1.5 统计学分析 采用SPSS 17.0进行统计学分析。分析贫血和NSCLC患者临床特征之间的相关性采用χ2检验，应用Kaplan-Meier法分析贫血和患者生存预后的关系，建立Cox模型进行患者预后相关的多因素回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床情况 选取2000年1月-2008年12月NSCLC患者1 018例，其中男724例，女294例；年龄30岁-82岁。I期患者500例，II期患者249例，IIIa期患者269例（表1）。单纯手术患者571例，术后辅助化疗病人446例。按治疗前Hb值的不同将患者分为两组，即男Hb≥120 g/L或女≥110 g/L为无贫血组，男Hb＜120 g/L或女＜110 g/L为贫血组。在不同年龄（P=0.014）、肿瘤大小（P=0.042）、病理类型（P=0.045）、血清白蛋白（P=0.002）和化疗（P=0.001）组患者中，贫血的发生率具有显著的统计学差异。

2.2 生存分析 将贫血作为预后因素，分析其对NSCLC患者生存的影响。首先将患者按有无贫血分组：无贫血患者的生存期为（2 425.98±50.03）天，贫血患者的生存期为（2 107.15±93.86）天，提示无贫血和贫血患者的生存期存在显著差异（P=0.001）（图1）。

将患者按肿瘤TNM分期分为3个亚组，在不同肿瘤分期亚组中进行贫血的发生和生存的相关性分析。结果提示，NSCLC患者肿瘤分期和贫血的发生存在明显相关性（P=0.002），且在I期肺癌患者中，无贫血患者生存期（2 686.10±62.27）天，贫血患者生存期为（2 186.37±123.12）天，I期NSCLC患者无贫血者的生存预后显著好于贫血患者（P＜0.001）。但是在II期（P=0.310）和IIIa期（P=0.458）NSCLC患者中，有无贫血患者的生存时间并无统计学差异（图2）。I期、II期和IIIa期的NSCLC患者累计生存率存在显著差异（P＜0.001）（图3）。

对1 018例NSCLC患者进行单因素Kaplan-Meier分析，结果显示不同性别（P=0.002）、肿瘤大小（P＜0.001）、和临床分期（P＜0.001）、有无淋巴结转移（P＜0.001）、低白蛋白（P=0.017）、贫血（P=0.001）的患者有明显的生存差异，但是不同年龄（P=0.125）、病理类型（P=0.650）和化疗（P=0.300）的患者无明显生存差异。

2.3 影响肺癌患者预后的多因素回归分析 将患者的性别、贫血状况、肿瘤大小、有无淋巴结转移、临床分期和白蛋白情况等单因素引入Cox回归模型。结果显示只有TNM分期、性别、肿瘤大小、是否淋巴结转移和预后显著相关，而白蛋白情况、有无贫血和有无化疗与患者预后无显著相关性（表2）。

3 讨论

贫血是恶性肿瘤患者的常见合并症，大约50%的肿瘤患者发生贫血，而在晚期肿瘤及接受化放疗的患者中，贫血的发生率则高达90%[3]。肿瘤相关性贫血越来越受到广泛的关注，特别是贫血与生活质量及治疗结果有关。本研究中已排除了出血、溶血、明显的营养不良和肝肾功能不全的情况，因此患者的贫血可以认为是癌性贫血或癌症治疗相关性贫血。本研究中贫血的发生率为24.1%。Ludwig等[4]报道，1 898例欧洲肺癌患者癌症相关性贫血的发生率约为77%，治疗相关性贫血为50%左右。本研究中的患者均为初诊病人，未经过放化疗治疗，因此无放化疗相关性贫血，癌症相关性贫血（非治疗相关性）的发生率和该报道类似，且我们发现在不同年龄、肿瘤大小、病理类型、血清白蛋白和化疗组患者中，贫血的发生率具有显著的统计学差异，与顾琳萍的研究[5]中放化疗组贫血构成比具有明显差异基本一致。这因为放化疗本身就可以引起患者贫血，而病理状况和血清白蛋白水平影响NSCLC患者贫血的治疗效果，进一步加重NSCLC患者的贫血，而≥70岁的NSCLC患者比＜70岁的患者更易发生贫血，估计是与老年人对治疗的耐受性差有关。

贫血直接影响患者的生活质量，甚至可降低患者的认知能力，并且可引起肿瘤细胞内乏氧，造成肿瘤药物治疗的耐药而影响疗效。因此，血红蛋白水平可能是影响肺癌患者生存期的预后因素之一，多项研究报道[6,7]发现贫血可作为与肿瘤患者的生存期相关的一个独立因素，纠正贫血可以改善肿瘤患者的转归[8-13]。但是目前仍有不一致的报道[14]。我们通过研究1 018例NSCLC患者的生存数据，分析了贫血和NSCLC患者生存预后的相关性。通过分层分析NSCLC患者的生存状态，发现本研究中的肺癌患者中，无贫血患者的生存时间明显长于贫血患者的生存时间（P=0.001），与文献的结论[15]相似。对患者按TNM分期进行分层分析，发现I期NSCLC无贫血患者生存明显好于贫血患者，但是在其它分期患者中无明显差异。我们的结果显示I期NSCLC患者血红蛋白水平与肺癌生存期显著相关，是独立的预后因素之一，而在II期和IIIa期NSCLC患者血红蛋白水平与肺癌生存期无相关性，估计因为影响II期和IIIa期NSCLC患者预后的因素比较多，例如有淋巴结的转移、化疗等影响，Ia期可以

排除这些方面的影响。

表 1 1 018例非小细胞肺癌患者临床特征Tab 1 Demographic and clinical characteristics of 1 018 NSCLC patients

表 2 影响1 018例NSCLC患者生存期的预后因素 (Cox回归分析）Tab 2 Prognostic factors for surival in patients with 1 018 NSCLC patients (Cox regression model)

本研究在单因素分析中显示临床分期与生存时间有关，这与文献报道一致[16]。并且无淋巴结转移、正常白蛋白水平、无贫血的生存率较有淋巴结转移、低白蛋白、贫血的患者明显增高，提示临床医生积极纠正NSCLC患者的血红蛋白和白蛋白水平会有利于改善NSCLC患者的预后。我们进一步建立了Cox模型，将上述6个因素作为独立变量纳入此多元回归方程。结果发现在上述6个因素中，非小细胞肺癌患者的TNM分期、性别、肿瘤大小、是否淋巴结转移是影响其预后的独立因素。性别是独立预后因素之一，考虑其原因可能与我们选择的病例中大部分是男性患者，存在性别分布不均有关。但是进行多因素分析时，并未发现贫血是独立的预后因素，因此贫血可能只是影响NSCLC患者预后的相关因素。

总之，贫血是NSCLC可手术患者的预后相关因素之一，但在I期NSCLC患者中是独立的预后因素。

图 3 I期、II期和IIIa期患者Kaplan-Meier累计生存时间曲线Fig 3 Kaplan-Meier cumulative survival time curves of stage I, stage II and stage III group patients