帕金森病诊断的过去、现在和将来

康文岩, 陈生弟

(上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科,帕金森病诊疗与研究中心,上海 200025)

健康是人类幸福生活的基石,健康的体魄是人们所追求与向往的目标,因此,人类在诞生之初便同疾病做着不屈不挠的斗争。帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见于中老年人的神经系统变性疾病,其相关症状在数千年前的《黄帝内经》中已有描述。作为一种影响多个系统的慢性神经变性疾病,PD只有当中脑多巴胺(DA)能神经元减少 50%、纹状体 DA递质降低 70%以上时才表现出临床症状。它不仅表现出静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态障碍主要症状,还表现出许多非运动症状,与特发性震颤、进行性核上性麻痹、多系统萎缩等多种疾病存在着一些相似的临床表现,使得 PD的准确诊断存在一定的困难。随着医学知识的增长,人们对 PD的认识也越来越深刻,对 PD的诊断也得到了长足的发展。

自 1817年Parkinson首次详述了PD的典型临床表现,PD的诊断便主要以其临床症状为主。后来路易小体在中脑黑质内被发现并被作为主要的病理特征,是 PD诊断的“金标准”。但这往往通过尸检才能确诊,对于患者疾病的诊断与治疗并没有任何实质性的帮助。直到上世纪 60年代,开展左旋多巴治疗PD,不仅有效地改善 PD的运动症状,更为 PD的正确诊断提供了一条很有价值的诊断性治疗的标准。伴随着医学科技的发展,人们对 PD的病因、发病机制、病理等不懈的研究,不仅进一步揭开了 PD的神秘面纱,也发现了一系列诊断的新方法。因此,PD的诊断告别了单纯依靠临床表现诊断的昨天,逐步迈向借助辅助诊断的新时代。

自上世纪 80年代磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)应用于临床,及其后各种影像技术的快速发展,使 PD的诊断得到质的飞跃。虽然传统 MRI对 PD的明确诊断作用有限,但是它以及在此基础上发展起来的磁共振容量分析(MRV)、磁共振质子波谱(1H-MRS)、磁共振扩散加权成像(DWI)等新技术对于 PD的鉴别诊断却是必不可少的。最近一项研究表明,高分辨弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)对 PD患者诊断的敏感性与特异性高达 100%[1]。虽然目前这方面研究还不成熟,但至少可以看出其潜在的诊断价值。此外,正电子发射断层显像(positron emission tomography,PET)与单光子发射计算机断层显像(single photon emission computed tomography,SPECT)能够直接反映 DA能神经元突触末梢的血流动力学、能量代谢等情况,对早期PD的诊断及与进行性核上性麻痹、皮质基底节变性等鉴别诊断具有很高的特异性。经颅超声(TCS)是PD诊断史上发展的一项新技术,可在 90%原发性PD患者的黑质区检测到增强的回声信号。作为一种快捷、简便的辅助诊断方法,TCS对于 PD早期诊断及鉴别诊断发挥着一定的作用。

1997年,α-synuclein基因突变的发现在 PD研究史上具有划时代的意义。人们开始意识到遗传因素在 PD发病过程中的重要作用。随后,PARKIN、DJ-1、LRRK-2、UCHL-1等近 10个与 PD发病相关的基因逐渐被发现。从此,人们不仅揭开 PD发病机制神秘面纱,同时也打开了 PD基因诊断时代的大门。虽然家族性 PD只占 PD患病总数的 5%～10%,但可用于寻找有价值的基因标志以助治疗。这对于大多数非遗传性 PD病患者同样具有重要的意义。随着医学科技的发展,相信在不久的将来,我们可以利用基因芯片技术在人群中大范围、高通量筛选 PD可能的致病基因,普及基因诊断。

为了快速、准确、尽早地诊断 PD,人们一直在致力于寻找各种特异性的生物标记物,为 PD的早期诊断提供帮助。由于高香草酸(HVA)是 DA的最终代谢产物,而 5-羟色胺(5-HT)和 DA有着相似的酶系统,所以当 DA减少时,利用高效液相色谱(HPLC)可检测到患者的脑脊液(CSF)及尿液中 HVA相应减少,CSF中的 5-HT也会减少。然而这些在临床诊断中的实际应用还有相当大的距离。随着蛋白质组学等新兴学科的迅速发展,国际上掀起了在 PD患者CSF与外周血中寻找生物标记物的热潮。研究发现在 PD患者 CSF中,多个蛋白表达出现明显差异,并发现超氧化物歧化酶 -1(SOD1)的亚型被氧化修饰[2,3],而在外周血中发现了 laminin、beta-2等 4个表达明显差异的基因[4]。虽然这些研究距离临床应用尚有一定时日,但是随着研究的不断深入,相信在不久的将来,PD早期诊断标记物必将会为广大患者早期诊断提供帮助。

在各种诊断技术发展的同时,PD症状和体征的系统量表评估也在不断发展之中,国际诊断标准及适合我国的诊断标准也在日趋成熟且不断完善之中,虽然有研究表明目前广泛应用的英国脑库诊断标准诊断率最高可达 90%,但也有尸检证实常规临床方法诊断仍有 24%～35%的误诊率[5]。

2005年,我国大约有 PD患者 200万,预计 2030年将达到 500万[6]。在新加坡,每例 PD患者每年直接或间接消耗的社会资源已达 1万多美元[7]。面对如此庞大的患病群体,一方面,社会、家庭经济负担不容乐观,各种医疗问题接踵而至,提高 PD诊断率成为一种迫切的需要;但另一方面,也为我国的 PD病因、发病机制、病理、诊断研究提供了丰富的病例资源。

为提高诊断率,充分利用资源优势,未来 PD的诊断需做到:临床实践中,在现有的诊断标准基础上,紧密结合睡眠障碍、嗅觉障碍、抑郁、自主神经功能异常等非运动症状,充分运用各种影像技术,以及左旋多巴和阿朴吗啡试验等,同时还应利用最新研究进展结合生物标记、基因筛查 PD易患群体,寻找充足的证据,综合分析,这样便可使 PD诊断率提高到一个新的层次。科学研究方面,由于目前在 PD病理方面研究还很少,我们应加大资金、人力的投入,加强病理方面的研究,建立 PD患者脑库、基因库等,进行全蛋白质组、全基因组相关分析,寻找易感基因,加快基因芯片技术在人群中筛选、诊断广泛应用的步伐;利用新技术寻找可行的诊断标记物;加强患者病例资料采集、随访,提高对 PD及相关变性疾病临床特点的认识;不断开发 MRI、PET、SPECT等影像技术潜在的诊断价值,从多方面为 PD的诊断提供可靠依据。

随着基础、临床研究的不断深入,未来的 PD诊断应注重基础研究与临床实践紧密结合,加快科研成果向临床转化的速度,增加研究结果的科学性和有效性以避免不必要的资源浪费。同时,加强神经内科医师诊疗水平的培训,统一诊断标准,将是 PD诊断的主要发展趋势之一。在未来的时间里,借助于我国科技的发展与经济实力的提升,以及丰富的病例资源,早期、简便、准确诊断 PD的梦想终将实现。这将为及早、合理治疗 PD,提高患者的生活质量,节省珍贵的医疗资源提供坚实的基础。

[1]Vaillancourt DE,Spraker MB,Prodoehl J,et al.High-resolution diffusion tensor imaging in the substantia nigra ofde novo Parkinson disease[J].Neurology,2009,72:1378-1384.

[2]Guo J,Sun Z,Xiao S,etal.Proteomicanalysisof the cerebrospinal fluid of Parkinson’s disease patients[J].Cell Res,2009,19:1401-1403.

[3]Sinha A,Srivastava N,Singh S,etal.Identification of differentially displayed proteins in cerebrospinal fluid of Parkinson’s disease patients:a proteomic approach[J].Clin Chim Acta,2009,400:14-20.

[4]GrünblattE,Zehetmayer S,Jacob CP,et al.Pilot study:peripheral biomarkers for diagnosing sporadic Parkinson’s disease[J].JNeural Transm,2010,117:1387-1393.

[5]Jankovic J,Rajput AH,McDermott MP,et al.The evolution of diagnosis in early Parkinson disease.Parkinson Study Group[J].Arch Neurol,2000,57:369-372.

[6]Dorsey ER,Constantinescu R,Thompson JP,etal.Projected number of people with Parkinson disease in the most populous nations,2005 through 2030[J].Neurology,2007,68:384-386.

[7]Zhao YJ,Tan LC,Li SC,et al.Econom ic burden of Parkinson’s disease in Singapore[J].Eur J Neurol,2010[Epub ahead of print].