弥散性血管内凝血诊断标准研究进展

乔凤伶,冷平

(成都中医药大学医学技术学院,四川成都 610041)

弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)是由不同病理原因引起的、无明确定位的全身性血管内凝血系统激活和微血栓形成,临床上以出血和血栓并存,以多器官功能衰竭为特征的综合征[1-6]。DIC本身并不是一种疾病,而是很多疾病的严重并发症[7]。现已公认DIC是一种源于微血管系统损伤并且可导致微血管损伤的重要的紊乱[8]。近20余年,通过结构与功能的研究已经证明凝血和炎症系统之间的关系密切,在危重病患者中系统性炎症反应综合症(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)在DIC进展中发挥重要作用[9]。Dhainaut等[10]提出直接针对凝血和炎症反应来治疗DIC患者与严重脓毒血症的结果改善有关。DIC作为一病理综合征其病理生理机制错综复杂,不同系统之间呈动态发展的同时又相互制约,故许多被检测的指标也都随着DIC的病理生理进展呈动态变化,还没有发现有单个的临床标志或实验室检查能够充分的肯定或排除DIC的存在[11],临床通常综合选择多项试验指标用于DIC的诊断;此外DIC的病因复杂,是多种危重疾病的严重并发症,起病急骤,发展迅速、预后极差,死亡率高达31%～86%[12]。因此DIC倍受医学工作者的重视,提出并确定DIC的诊断标准更是临床医生的迫切需求。本文就近年了对DIC的诊断新的认识和研究进展作一简要叙述。

1 临床有重要意义DIC评分系统

近年来,众多的学者对DIC提出各种不同的解释,对于DIC的认识随着相关研究的逐渐深入而历经众多的改变,从而提出不同具有代表性的DIC诊断诊断标准。

1.1 日本卫生福利部(Japanese M inistry of Health and Welfare,JMHW)评价系统

尽管上世纪80年代之前不同的机构或学者基于当时的DIC认识提出不同的DIC诊断标准[13,14],但是第一个有重要临床意义的DIC判断标准是JMHW 1987年提出的诊断评分系统[15],此标准主要建立于基础疾病的存在、出血、器官衰竭和综合凝血试验的基础上,将基础疾病、出血、器官衰竭及各项凝血指标按权重不同赋值,最后根据总得分值判断DIC的存在。此评分系统不仅被日本官方确定为DIC诊断的标准,同时也被亚洲、欧洲和北美洲广泛引用。但是JMHW当时并没有提出令人满意的DIC概念,此标准主要针对典型的DIC病例,病例组成主要以炎症和创伤性疾病为主。

1.2 国际血栓与止血委员会(International Society of Thrombosis and Hemostasis,ISTH)显性DIC和非显性DIC评分标准

随后研究显示炎症是引起DIC的最主要因素之一,约25%～50%的DIC由炎症诱发[10]。现已公认DIC是一种源于微血管系统损伤并且可导致微血管损伤的重要紊乱,基于这一前提,2001年ISTH提出了新的DIC概念[8]：DIC是一种获得性凝血紊乱综合征,其特点是各种原因引起的弥散性管内凝血活化,其凝血紊乱源于微血管损伤并且可导致微血管损伤,严重情况下可导致器官功能衰竭。同时ISTH在修订以前诊断标准的基础上,提出了新的DIC诊断评分系统[8],并提出了可行性的DIC限定,根据DIC的进展人为的将DIC分为两种类型：即主要表现为止血功能障碍失代偿阶段的显性DIC和止血功能障碍代偿阶段的非显性DIC。ISTH主要目的是：强调基础疾病的重要性,统一不同基础疾病并发DIC的诊断标准;此标准强调基础疾病是诱发DIC发病的前提,但没有赋予分值;在基础疾病存在的前提下通过病理生理改变反应DIC的进展及其严重程度,DIC的病理生理改变主要是凝血功能紊乱,ISTH根据DIC进展的不同阶段凝血功能紊乱变化,将各项凝血指标根据权重不同赋值,根据计算结果的总分值判断DIC的存在及动态观察DIC的进展。与JMHW的评分标准相比ISTH显性标准去除了临床症状体征,ISTH认为评分标准项目本身包含有器官衰竭的评分。对于典型DIC凝血功能紊乱已经进展到比较严重的阶段,ISTH显性标准选择了临床最为常用常规凝血试验,根据权重不同赋值,通过计算总得分值判断DIC的存在,这有利于临床广泛开展。但纤维蛋白相关标志物中等及明显增加的诊断界值ISTH并没有确立,ISHT显性标准强调计算得分5分以上,每天重复上述实验,如低于5分,则提示无显性DIC存在,随后的1～2 d重复上述实验,即强调DIC的动态观察。且5分诊断界值是暂时的,其临床适用性还有待于进一步前瞻性研究的评价。对于非显性DIC凝血功能紊乱尚处在代偿阶段,常规凝血试验很难反映其变化程度,故ISTH非显性DIC评分系统主要强调凝血试验动态观察,同时还给出特殊标准,强调分子标志物在早期诊断DIC中的重要作用[8,16]。因常规凝血试验对非显性DIC敏感性和特异性均较差,敏感性高的试验临床未广泛开展,很难建立普遍适用的评分系统,故ISTH仅提出了非显性DIC的诊断模板,并没有给出凝血相关分子标志物的种类及其诊断界值。

1.3 日本危重病协会(Japanese Association for A-cute Medicine,JAAM)评分系统及其校正评分系统

2005年JAAM提出了JAAM DIC诊断评分系统[17]。与ISTH显性标准及JMHW标准相比JAAM DIC标准采用SIRS标准并对其进行赋值取代前两种标准中的基础疾病及临床症状体征,实验室检查方面主要选择常规凝血试验,并根据凝血紊乱的严重程度对其进行赋值,它以血小板减少率(24 h内血小板降低＞50%得3分,降低＞30%得1分)代替血小板计数,进一步反应DIC动态的病理生理变化。血小板数量在DIC患者与凝血酶产生的标志物有关,是使血小板消耗性降低的主要原因[18]。血小板快速、连续计数降低可更精确的反应其消耗和凝血酶的产生,对确定严重的DIC的存在有帮助[8]。JAAM得分运算系统在反应DIC病理生理改变的严重程度方面有明确认识,它认为各项指标轻微改变将其赋值1分,说明与DIC的存在有关,严重改变时赋值3分,则反应其与器官功能衰竭或死亡发生有关。基于凝血和炎症系统之间的密切关系[9,10],纤维蛋白原作为急性时相反应蛋白在炎症反应时生成增加,对诊断DIC虽然有较高的特异性,但是其敏感性很低。纤维蛋白原在DIC时可以保持假性正常或增高,低纤维蛋白原血症在DIC并不多见,除非是在严重的DIC病例可因严重消耗而降低[19]。与Bakhtiari等[11]研究一致。故JAAM标准中纤维蛋白原的诊断界值相比其他两种DIC诊断评分标准明显增高,且JAAM同时提出DIC诊断评分标准校正标准[17],即从JAAM系统中去除纤维蛋白原,总积分4分为判断DIC存在的诊断界值。

2 不同评分系统的临床诊断效应

上述DIC诊断评分标准是基于人们在不同时期对DIC的认识不同而提出,各个得分标准之间侧重点略有不同,但其共同优点为：均采用了常规止血试验,在临床上易于推广;动态分析了凝血过程,一方面符合DIC的动态发展的病理生理过程,也给临床治疗和预后提供依据。其缺点也有目共睹的：①不同的评分系统所选评分项目的权重差异较大。②目前没有DIC诊断“金标准”,各个评分系统的提出和验证并没有统一标准来衡量,严重影响上述评分系统的准确评价和临床推广应用。③现有评分系统纳入病例虽然均以炎症反应、创伤及肿瘤性患者为主,但是纳入的标准及病例的构成比不同,故其诊断效应可能不同,还有待于临床进一步前瞻性的验证。Wada等[20]对JMHW和ISTH显性DIC 2个评分标准进行比较,结果显示两者的诊断一致率为67.4%,特别是对造血系统肿瘤患者两者诊断一致率明显高于非肿瘤患者;此研究还提示此两种评分标准主要针对典型DIC;ISTH显性标准与JMHW标准相比,前者有较高的特异性,但是敏感度低,进一步提示ISTH显性标准对诊断典型DIC效果显著,但很难诊断出早期阶段的DIC。Bakhtiari等[11]将ISTH显性标准诊断的DIC与专家诊断意见相比其敏感度为91%,特异性为97%;ISTH显性标准诊断得分≥5分诊断DIC阳性预示率为96%,而≤5分无DIC的阴性预示率为97%,在每一位患者中去除纤维蛋白原后重新计算ISTH的DIC诊断得分标准的特异性和敏感度分别为：98%、92%,与原来相比其诊断特性没有明显改变。Gando等[21]用回顾性研究JAAM评分系统的诊断特异性为95%,敏感度为88%,阳性预示率为66%,阴性预示率为99%;在同一批患者中ISTH显性、JMHW和JAAM评分标准的诊断率分别为33.3%、42.3%、64.7%,提示该三个诊断评分标准以JAAM最敏感,其诊断敏感性及特性还有待于临床进一步验证;JAAM标准DIC检出率几乎包含所有ISTH显性和JMHW标准检出的DIC患者,ISTH显性标准检出的DIC患者几乎包含于JMHW的标准中,且Wada等[20]对血液肿瘤患者及非血液肿瘤患者的研究、乔凤伶等[22]对产科DIC的研究亦证明了这一点,但是乔凤伶等研究提示显示ISTH显性标准、JMHW及JAAM标准均不适用产科DIC的判断。Gando等[17]前瞻性验证研究显示JAAM、JMHW、ISTH显性标准三者DIC诊断率分别为67.4%、40.3%、28.2%;提示JAAM标准具有早期诊断DIC特性。Hayakawa等[23]前瞻性的对照研究显示JMHW、ISTH显性DIC和非显性DIC评分标准的诊断率分别为55.4%、43.2%、74.3%,JMHW和ISTH显性DIC评分标准比较诊断一致性为86.5%,JMHW和ISTH非显性DIC评分标准比较诊断一致性为74.3%,ISTH两评分标准之间的诊断一致性为63.5%;JMHW标准诊断的DIC包括ISTH显性DIC患者,但两者诊断的DIC全部包含于ISTH非显性DIC标准诊断的DIC患者中,JMHW标准较ISTH非显性标准诊断DIC要早,这一点与ISTH对DIC分类的标准相违背,其机制目前还不能阐明。Toh等[24]研究提示非显性DIC诊断模板是可行的且与预后有关,其诊断界值确定为5分;同时此研究发现显性DIC和非显性DIC有相似的死亡率,此结果与ISTH最初对DIC的分类的设想是相悖的,可能提示非显性DIC从适应和全部保护机制转变为潜在的致命性的恶化;此外他们还得出非显性DIC的诊断可为临床的有效治疗提供最佳时机,这一点甚至包括整个模板的诊断和预后特性还有待于多中心、前瞻性研究验证。随后Wada等[25]多中心前瞻性研究结果提示ISTH非显性标准较DIC显性标准更敏感,ISTH非显性标准不仅可以诊断DIC的存在,且为DIC早期阶段。

目前已经阐明DIC的发病机制为病理性凝血功能紊乱,很多研究显示DIC的纤维蛋白生成是由多种不同机制同时发生引起,即炎症活化途径、凝血酶生成增加、生理性抗凝途径的抑制、纤维蛋白溶解减弱[26-28]。但是妊娠期妇女止血平衡向高凝状态转移,妊娠期间除了因子Ⅺ外,几乎其它所有凝血因子的活性都有明显增高[29],纤维蛋白溶解水平也随之增高,故在妊娠期间任何凝血因子消耗性疾病都会使上述实验室检测项目呈假阴性反应,故此指标对于诊断产科DIC可能就不那么理想了[30]。本实验室[22]研究结果证实了这一点。

基于ISTH提出的DIC概念,强调DIC是一种源于微血管损伤并且可导致微血管损伤的获得性凝血紊乱综合征,严重情况下可导致器官功能衰竭[8]。从这一点可以看出DIC主要通过出血和器官衰竭影响危重病人的死亡率。众多的研究都发现不论依据日本的DIC评分系统还是ISTH评分系统诊断DIC,都得出随着得分的增高,DIC的预后越来越差[11,23,21,17,20,24]。故早期诊断并早期治疗DIC对患者的预后至关重要,同时也是临床急待解决的问题之一。

早期诊断DIC要求诊断标准要敏感,有起码的早期诊断特异性,有利于临床申请并用于指导治疗。DIC治疗并不是直接去改善DIC本身,而是改善器官功能衰竭和死亡率。故将针对凝血功能紊乱和器官功能衰竭的分子标志物应用于DIC诊断,在考虑DIC发生基础疾病的前提下,可能不失为早期诊断、早期干预DIC并改善其临床预后的重要方向之一。

[1] Watanabe R,Wada H,Miura Y,et al.Plasm a levels of total plasminogen activator inhibitor-1(PA I-1)and tPA/PA I-1 complex in patients with disseminated in travascular coagulation and thrombotic throm bocytopenic purpu ra[J].Clin Apll Thromb Hemost,2001,7(3)：229-233.

[2] Levi M,ten Cate H.Disseminated in travascular coagulation[J].N Engl JM ed,1999,341(8)：586-592.

[3] Bick RL.Disseminated intravascular coagulation.Current concepts of etiology,pathophysiology,diagnosis,and treatment[J].H ematol Oncol Clin N Am,2003 17(1)：149-176.

[4] Levi M,de Jonge E,Meijers J.The diagnosis of disseminated intravascular coagulation[J].Blood Rev,2002,16(4)：217-223.

[5] Mammen EF.Disseminated intravascular coagu lation(DIC)[J].Clin Lab Sci,2000,13(4)：239-245.

[6] Levi M.Disseminated intravascular coagulation[J].Crit Care Med,2007,35(9)：2191-2195.

[7] LeviM.Current understanding of disseminated in travascular coagulation[J].Br JH aematol,2004,124(5)：567-576.

[8] Taylor FB Jr,Toh CH,Hoots W K,et al.Toward definition,clinical and laboratory criteria,and a scoring system for dissem inated intravascular coagulation[J].Thromb Haemost,2001,86(5)：1327-1330.

[9] Esmon CT.Inflammation and thrombosis[J].JThromb Haemost,2003,1(7)：1343-1348.

[10] Dhainaut JF,Yan SB,Joy ce DE,et al.Treatment effects of drotrecogin alfa(activated)in patients with severe sepsis with or without overt disseminated in travascular coagulation[J].J Thromb Haemost,2004,2(11)：1924-1933.

[11] Bakhtiari K,Meijers J,de Jonge E,et al.Prospective validation of the In ternational Society of Thrombosis and Haemostasis scoring system for disseminated intravascular coagulation[J].Crit Care Med,2004,32(12)：2416-2421.

[12] William s Hematology/Part X.H emostasis and Thrombosis/Chapter 121.Disseminated Intravascular Coagulation/Msrshall A.lichtman,Ernest beutler,Thom as J.K ipps,et al.Williams Hematology.7 th.

[13] A l-M ondhiry H.Disseminated intravascular coagulation：experience in amajor cancer center.Thromb Diath Haemorrh,1975(1),34：181-193.

[14] Siegal T,Seligsohn U,Aghai E,et al.C linical and laboratory aspects of disseminated in travascular coagulation(DIC)：a study of 118 cases.Thrombhaemost,1978,39(1)：122-134.

[15] Kobayashi N,Maekawa T,Takada M,et al.Criteria for diagnosis of DIC based on the analysis of clinical and laboratory findings in 345 patien ts collected by the Research Committee on DIC in Japan[J].Bibl Haematol,1987,49(2)：265-275.

[16] Asakura H,Wada H,Okamoto K,et al.Evaluation of Haemostatic Molecular Markers for Diagnosis of Dissem inated Intravascular Coagulation in Patients W with Infections[J].Thromb Haemost,2006,95(2)：282-287.

[17] Gando S,Iba T,Egu chi Y,et al.A multicenter,prospective validation of disseminated in travascular coagulation diagnostic criteria for critically ill patients：comparing current criteria[J].Crit Care Med,2006,34(3)：625-631.

[18] Akca S,Haji-Michael P,de Mendonca A,et al.Tim e cou rse of platelet counts in critically ill patients[J].Crit Care Med,2002,30(4)：753-756.

[19] Toh CH.Laboratory testing in disseminated in travascular coagulation[J].Semin Throm b Haemost,2001,27(6)：653-656.

[20] Wada H,Gabazza EC,Asaku ra H,et al.Comparison of diagnostic criteria for disseminated in travascular coagulation(DIC)：diagnostic criteria of the International Society of Thrombosis and Haemostasis(ISTH)and of the Japanese Ministry of Health and Welfare for overt DIC[J].Am JHematol,2003,74(1)：17-22.

[21] Gando S,Wada H,Asakura H,et al.Evaluation of new Japanese diagnostic criteria for disseminated intravascular coagulation in critically ill patients[J].Clin Appl Thromb Hemost,2005,11(1)：71-76.

[22] 乔凤伶,江咏梅,石华,等.产科DIC诊断中国际ISTH标准与日本标准的评价分析[J].实用妇产科杂志,2010,26(4)：300-304.

[23] Hayakaw a M,Gando S,H oshino H.A Prospective Comparative Study of Three Sets of Criteria for Disseminated Intravascular Coagulation：ISTH Criteria vs Japanese Criteria[J].Clin Appl Throm b Hemost,2007,13(1)：65-72.

[24] Toh CH,Downey C.Performance and prognostic importance of a new clinical and laboratory scoring sy stem for identifying non-overt disseminated in travascular coagulation.Blood Coagul Fib rinolysis,2005,16(1)：69-74.

[25] Wada H,Okamoto K,Uchiyama T,et al.Evaluation of Non Overt DIC Diagnostic Criteria[J].Blood,2009,114(1)：19-25.

[26] Aird WC.The role of the endothelin in severe sepsisandm ultiple organ dysfunction syndrome[J].Blood,2003,101(10)：3765-3777.

[27] Shu-Min Lin,Yu-M in Wang;Horng-Chyuan Lin,et al.Serum thrombomodulin level relates to the clinical course of dissem in at ed in travascular coagulation,multi-organ dy sfunction syndrome,and mortality in patients with sepsis[J].Crit Care Med,2008,36(3)：683-689.

[28] Franchini M,Lippi G,Manzatof.Recent acquisitions in the pathophysiology,diagnosis and treatment of disseminated intravascu lar coagulation[J].Thromb J,2006,4(4)：1-9.

[29] O＇Riordan M N,Higgins JR.Haemostasis in norm al and abnormal pregnancy[J].Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol,2003,17(3)：385-396.

[30] Brenner B.Haemostatic changes in pregnancy[J].Thromb Res,2004,114(5)：409-414.