药物对不同品种犬的影响

寻欣国 李 冰

药物对不同品种犬的影响

寻欣国 李 冰

美国的一项研究显示，牧羊犬可能对20种普遍使用的药物呈过敏反应，受影响的犬拥有一种名为MDR1的突变基因，使犬对抗生素、抗癌药物、类固醇、心脏病药物等产生致命的敏感反应。

加州大学戴维斯分校的马克纳夫教授的研究小组对4,000个纯种犬样本进行研究，结果发现多种犬也拥有MDR1基因，与牧羊犬有“亲戚”关系。研究人员发现在牧羊犬样本中，有54.6%拥有MDR1基因，但41.6%长毛惠比特犬、25.9%澳洲牧羊犬、17.9%Silken Windhound，以及少部分澳洲牧羊犬、古代英国牧羊犬和雪特兰牧羊狗亦拥有这种突变基因。

研究人员认为，许多种牧羊犬都带有相同的突变基因，可能是在人类严格控制犬的纯种繁殖时期之前，最早犬可能依照地域和工作方式而存在区域性的差别。犬的育种首先针对包括柯利牧羊犬、老英国牧羊犬、喜乐蒂牧羊犬等进行，在不同区域，出现不同品种。饲主常同时使用不同的犬品种，其之间产生基因分享的结果。而现今杂交育种的进行，如Silken Windhound猎犬，其经由包括长毛惠比特犬等杂交而得，使此猎犬也带有MDR1突变基因。

柯利牧羊犬、长毛惠比特犬和老英国牧羊犬可能比外表看来更加关系密切。通过分析柯利牧羊犬（Collies）的变异基因发现，包括柯利牧羊犬、长毛惠比特犬和许多其它牧羊犬及部分猎犬等，具有“亲戚”关系，都可追溯至十九世纪七十年代（1870年代）居住于英格兰的单一祖先。

华盛顿州立大学的兽医学院兽医药理学家卡特里娜米利（Katrina Mealey）致力于研究不同的犬品种对共同的药物如何作出反应。正如犬的遗传基因可以使某品种的犬易患某些健康问题，例如，狼犬的髋关节问题，拳师犬的癌症、发育异常等，它也可能影响到犬对药物的反应能力。通过研究，米利指出，“不同的犬品种对不同的药物有不同的反应”，你测试的药物在比格犬它可能是良好的，但同一种药物施于牧羊犬可能会致命。

米利发现，放牧犬品种有携带对通常无害的药物会导致致命的突变基因的高风险。她发现，四分之三的柯利犬品种和高达10%的其它放牧犬品种，如放牧的喜乐蒂牧羊犬和澳大利亚牧羊犬，携带导致蛋白质泵出细胞内药物的能力失效的突变基因。随着蛋白质的突变形式，药物在细胞内累积，最终达到中毒水平。

这个问题首先表现对最主要预防犬恶（心）丝虫的伊维菌素的不良反应，但它也广泛涉及其它的药物和化学品。伊维菌素，被标记为对属于哺乳动物的宠物犬是安全的。米利表明，事实并非如此，它对于具有正常形式的蛋白质泵的犬是安全的，但对于携带突变基因形式的犬，它是一个杀手。

伊维菌素来源于阿维菌素的一种衍生物，是阿维链霉菌发酵产生的半合成大环内酯类抗寄生虫药，对体内外寄生虫特别是某些线虫（圆虫）类和节肢动物类具有良好的驱杀作用。通过与线虫及节肢动物神经细胞或肌肉细胞中谷氨酸为阀门的氯离子通道的高亲和力结合，导致细胞膜对氯离子通透性增加，使虫体抑制性递质γ-氨基丁酸的释放随之增加。γ-氨基丁酸能作用于突触前神经末梢，引起神经细胞或肌肉细胞的超极化，减少兴奋性递质释放，从而阻断神经信号传递，使肌细胞失去收缩能力，进而导致虫体神经系统麻痹而死亡。哺乳动物的外周神经递质为乙酰胆碱，无γ-氨基丁酸参与外周神经的传递，γ-氨基能神经元仅出现于中枢神经系统内，而伊维菌素是大分子，不易透过血脑屏障，所以哺乳动物不易受影响。这一点与青霉素仅干扰构成细胞壁的一种重要组分的合成，从而有效地杀死细菌，而哺乳类动物细胞中不存在这种组分，因而对哺乳类动物细胞的合成没有影响具有异曲同工之妙。但临床中由于使用剂量的不合理以及某些品种如柯利血统犬自身基因突变以及柯利犬因为血脑屏障发育不完善，药物得以进入脑细胞等原因导致时有中毒发生。

多数柯利犬具有多元抗药性基因（MDR1）突变。该基因编码P-糖蛋白，P-糖蛋白具有从脑中泵出许多药物和毒素的作用。具有突变基因犬不能合成P-糖蛋白，无法将药物泵出脑，导致伊维菌素在脑部蓄积，当达到中毒量，就可引起神经学异常，以至中毒死亡。

研究显示，美国大约每4只柯利犬就有3只具有突变MDR1基因，而法国和澳大利亚情况与此相当，所以估计世界各地的柯利犬情况也相似。MDR1基因突变也见于雪特兰牧羊犬、澳大利亚牧羊犬、古代英国牧羊犬、德国牧羊犬、边境牧羊犬、长毛惠比特犬及这些品种的杂交犬。伊维菌素易感性与性别、柯利犬眼睛畸形以及被毛类型无关。

有许多类型的药物据报道能引起柯利犬中毒，从止泻药如洛哌丁胺到抗寄生虫药及化疗药。随着研究的深入将有更多的易感药物被发现。具有MDR1基因突变犬的易感药物还包括：洛哌丁胺、多柔比星、长春碱、环孢霉素、地高辛、乙酰丙嗪、布托啡诺等。

在临床试验中，正常的柯利牧羊犬给予标准剂量的止泻药Imodium表现的不错。可是给予带有突变基因的柯利犬，开始摇摇摆摆、然后变得昏睡不醒。犬将经历严重的神经问题，最后被这种不良药物反应无痛致死（安乐死）。

米利正在找寻，在人类中，涉及有关所有药物利用一半的（部分的）产生代谢变化的一种酶的突变形式。她希望得到至少25个互不相干的犬品种的DNA样本（每一个都是被AKC和UKC俱乐部承认或认证的150种犬品种的一种）。捐助犬无须向这些组织注册，但是他们必须有一个AKC或UKC的 “小犬号”，研究人员可以利用来确认其5代祖先。米利说：“我们只需要知道，他们是纯种，他们与研究中的其它的犬不相关。我们不希望找到一个家庭问题，而不是一个品种的问题。”

现在有关的药物反应的一些关键蛋白已经确定。例如，人类有一个泵蛋白类似牧羊犬的蛋白质。一个有这种蛋白或突变形式的药物代谢酶的人会遇到很多的处理多种不同药物的问题。

华盛顿州立大学现已研究出了多元抗药性基因的诊断方法，从而取代避免给易感犬使用伊维菌素。兽医可以通过检测判断犬是否具有突变基因，以判断药物是否可以使用，避免犬发生中毒。

虽然，伊维菌素驱绦虫效果非常好，但副作用也比较大，仅限于成犬严格按照使用量使用。柯利犬禁用 （柯利犬包括苏格兰牧羊犬、喜乐帝牧羊犬、边境牧羊犬等等）。临床上治疗犬疥螨病时应用1%伊维菌素5～7天注射一次，每次剂量按200～600ug/kg体重计算。当犬感染蠕形螨时使用剂量是疥螨病的三倍。但是当一些纯种和杂种的柯利牧羊犬患有螨病时，若使用伊维菌素的剂量超过50ug/kg，则会出现不良反应。当剂量再超过200ug/kg时，会出现一些特异性反应，临床中柯利血统犬伊维菌素中毒现象比较常见，实验证明犬最大耐受量为500ug/kg体重，苏格兰牧羊犬皮下注射0.1～0.2mg/kg体重，即会出现中毒反应。严重者在给药4小时后即可发生。中毒犬只主要表现为呼吸抑制及中枢神经抑制症状。先期表现为呻吟，流诞，步态蹒跚，继而出现全身震颤性痉挛，头后仰、脖颈与四肢痉挛，舌麻痹伸出口外，舌面干裂，眼球完全被第三眼睑覆盖。后期呼吸快而浅表，心音弱而心率缓慢，血压及体温下降，四肢及耳端变冷，听觉、痛觉、关节反射及肠蠕动音消失，最后死亡。

由于伊（阿）维菌素没有特效解毒药，治疗主要以催吐、泻下、吸附或利尿为主，以减少药物的吸收和加速药物的排泄。主要采取对症治疗及液体支持疗法。静脉和经口给予营养及预防褥疮发生是对症治疗和支持疗法的目的。印防己毒素可能是特效解毒药，一些报道采用该药治疗伊维菌素中毒，以每分钟1毫克速度静脉输注8分钟。印防己毒素是有效的γ-氨基丁酸拮抗剂，能增加中枢神经系统神经元的兴奋性。但印防己毒素安全剂量范围很窄，并不是伊维菌素中毒的理想解毒药。

也可采用毒扁豆碱治疗犬伊维菌素中毒，它是不带电的乙酰胆碱酯酶可逆抑制剂，能穿透血脑屏障。毒扁豆碱对昏迷动物有一定的作用，这可能是由于受影响的神经元内乙酰胆碱浓度增加的缘故。昏迷动物可能出现短暂的兴奋性增加。对兽医来说该药的优点在于：确诊伊维菌素中毒，可治疗更严重的病例并给动物主人以希望。

伊维菌素还会影响犬只的繁殖，母犬会出现死胎、畸形、流产，公犬会导致精子活性降低，建议使用过伊维菌素的犬只半年内不要进行繁殖。

（作者单位：公安部南京警犬研究所，210012）

（编辑：李 冰）