急性白血病化疗期间真菌感染的临床分析

薄立魁

近年来恶性血液病患者合并真菌感染逐渐增多，真菌感染成为恶性血液病患者比较常见的并发症，病死率较高。本研究对急性白血病化疗期间发生真菌感染的发生率和危险因素进行回顾性分析，并总结伊曲康唑的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取自2005年1月到2008年6月在铁岭市中心医院血液科住院的急性白血病患者196例，其中男126例，女70例，年龄20～49岁，中位数35岁，急性淋巴细胞白血病74例，急性髓性白血病122例。所有患者均经细胞形态、流式细胞免疫分型、细胞遗传学以及分子生物学相关检查确诊，其诊断以及疗效标准参照文献[1]。就诊时白细胞 1.0×109～213.2×109/L，中位数 10.7×109/L，血红蛋白32～150g/L，中位数85g/L，血小板2.0×1012～190.2×1012/L，中位数40.2×1012/L。

1.2 高危因素

选取30例真菌感染患者化疗住院期间的年龄、性别、急性淋巴细胞白血病或是急性髓性白血病、入院时白细胞、是否有中心静脉置管、是否合并使用肾上腺皮质激素、是否使用广谱抗生素等作为危险因素进行回顾性分析。

1.3 真菌感染诊断标准

按EORTC制定的真菌感染分层诊断标准[2]：①确诊病例：a.具有真菌感染的易患因素；b.具有感染的临床表现或影像学表现（肺部影像学表现的主要特征包括曲菌球、结节、空洞、晕征及半月征，次要特征包括炎性反应的其他表现）；c.痰或鼻腔分泌物培养或肺组织活检证实有真菌感染。②临床诊断病例：a.具有真菌感染的易患因素； b.具有真菌感染的主要临床表现或影像学表现。③拟诊病例：a.具有真菌感染的易患因素；b.具有感染的临床表现，持续发热经广谱抗生素治疗无效。

1.4 治疗方法

全部真菌感染病例均于诊断后给予静脉注射伊曲康唑注射液200mg/次，第1～2天，2次/d，以后1次/d，用药时间视治疗效果及疾病严重程度而定。治疗无效者用药1～2周，仅1例患者用药4周仍无效。如果治疗有效，伊曲康唑注射液的应用时间为2周，如果此时症状、体征消失，影像学改变大部分好转，则改为口服伊曲康唑胶囊0.4g/d，如果此时症状、体征未完全消失，影像学改变仅小部分好转，则继续应用伊曲康唑注射液2周，再改为口服伊曲康唑胶囊0.4g/d，疗程1～3个月。

1.5 疗效判定标准

有效：①临床症状及体征明显减轻或消失（包括体温、痰量、肺部 音及鼻腔分泌物）；②影像学异常减轻或消失；③真菌检测阳性者阴转。否则判定为无效。

1.6 统计学方法

采用SPSS 13.0软件进行数据处理，计数资料采用χ2检验，α=0.05。

2 结 果

2.1 真菌感染的发生率、病原学以及感染部位

196例患者中有30例被诊断合并真菌感染，发生率为15.3%，其中11例确定诊断，14例临床诊断，5例拟诊。真菌培养阳性诊断念珠菌感染12（40.0%）例，组织病理学诊断曲霉菌感染2（6.7%）例。30例患者中，发热25例（83.3%），其中高热11例（44.0%）、中度发热8例（32.0%）、低热6例（24.0%），咳嗽、咳痰10例（33.3%），痰中带血2例（6.67%），胸闷、气短3例（10.0%），肺部出现湿 音11例（36.7%），出现影像学表现23例（76.7%）。肺部感染21（70.0%）例，肺部及大气管感染2（6.7%）例，肺部及副鼻窦感染2（6.7%）例，感染部位不详5（16.7%）例。

2.2 发生真菌感染的危险因素分析

统计学分析表明年龄（P=0.000，OR=4.159）和是否应用广谱抗生素（P=0.014，OR=3.679）是急性白血病患者化疗期间发生真菌感染的高危因素；而入院时白细胞数计数（P=0.622），是否使用激素（P=0.900），是否静脉置管（P=0.929），急性白血病的类型（P=0.894）、性别（P=0.767）并不影响真菌感染的发生率，具体数据见表1。

表1 患者发生真菌感染的危险因素统计分析表

2.3 伊曲康唑的治疗效果

30例患者的总有效率为76.7%（23/30）。进行分层诊断分析其有结果分别为确诊病例有效率为83.3%（10/12），临床诊断病例有效率为92.3%（12/13），拟诊病例有效率为20.0%（1/5）；确诊病例和临床诊断病例分别与拟诊病例的有效率比较，均有统计学意义（P＜0.05）；确诊病例与临床诊断病例之间，差异无统计学意义（P＞0.05），具体数据见表2。

表2 伊曲康唑对确诊、临床诊断和疑诊病例的治疗有效率

2.4 不良反应

出现药物相关性毒性反应2例，胆红素升高达98μmol/L以上，停药11d后恢复正常，出现低血钾和心功能不全1例，经相应治疗后症状消失。

2.5 随访

治疗无效7例患者中1例临床诊断患者，2例拟诊患者最终诊断为混合感染，经加用敏感抗生素治疗后好转，2例确诊病例死亡，2例拟诊病例未确诊而死亡。

3 讨 论

本研究资料显示，196例急性白血病化疗期间真菌感染发生率为15.3%，这个比例与国外早期结果相近[3]，但比国外最近一些研究的结果要低[4]。国内邵剑峰等[5]的资料显示，急性白血病发生真菌院内感染的比例为真菌感染率为21.9%，但是该研究的真菌诊断标准为痰、血、尿、便的真菌培养阳性结合临床表现即可诊断，其病原学100%为念珠菌属，其中65%为白色念珠菌，且57%的阳性培养结果来自口腔，因而可能会混有一部分条件寄生菌在内，这可能也是其真菌感染发生率高于我们的原因之一。本研究30例真菌感染者有12例为念珠菌感染，真菌可通过空气传播，因此对于怀疑真菌感染者应该对咽部及呼吸道分泌物及时进行真菌培养，白色念珠菌是惟一属于正常菌群的真菌，培养的阳性结果与部位及集落形成的数量有关，而其他念珠菌及隐球菌、毛霉菌、曲霉菌、等均不属于正常菌群，只要培养出来在排除污染后均应引起重视。研究结果显示，在急性白血病化疗期间肺部真菌感染最多见，临床表现主要是呼吸系统的症状，影像检查多能发现异常，因此急性白血病患者化疗期间有呼吸道症状的要及时进行肺部的影像检查。

在分析真菌感染的高危因素中，年龄偏高和广谱抗生素的使用成为影响因素。使用抗生素的患者发生真菌感染的危险增加4倍，P＜0.05。结果提示我们在广谱抗生素的使用过程中要注意合并真菌感染的可能性，至少对于长期应用抗生素的患者而言，应考虑是否合并真菌感染，注意预防和治疗。年龄偏大（≥35岁）的患者更容易发生真菌感染，危险增加4倍，P＜0.05。我们分析认为其原因有：随着生存期的延长，患者的一般情况不断下降；年龄大的患者，多数都已进行了多次化疗，对其自身的免疫系统也造成了很大的损伤，因此对于年龄偏大的要加强支持治疗，并且警惕真菌感染的发生。尽管有一些研究认为急性淋巴细胞白血病的真菌感染发生率比急性髓性细胞白血病的要高，但从我们的结果看，并没有显示这种差异（P值=0.894，OR值=0.947）。我们的研究发现静脉置管和应用激素没有增加患者发生真菌感染的危险性，但是并不意味我们在治疗中可以随意使用激素和使用静脉置管，可能是这些因素的广泛存在，对研究有了干扰，造成了没有统计学意义的结果。

血液系统恶性疾病患者常常由于免疫力低下容易合并真菌感染，其多发部位主要在肺部，其次在呼吸道，最常见的致病菌是念珠菌和曲霉菌。因缺乏特异的临床表现和检测方法导致真菌感染的诊断困难及治疗延迟，这是治疗失败的最重要原因。近年来，越来越多的学者采用按EORTC标准进行分层诊断的方法来诊断真菌感染，将感染分为确定感染、临床诊断感染和拟诊感染，并据此进行治疗。本结果显示，伊曲康唑治疗真菌感染病例的总有效率与文献报道相似[6,7]，其中确诊病例和临床诊断病例的有效率明显高于拟诊病例。确诊病例和临床诊断病例分别与拟诊病例的有效率比较，差异均有统计学意义（P＜0.01），确诊病例与临床诊断病例之间，差异无统计学意义（P＞0.05）。据此我们可以看出，确诊、临床诊断、疑诊的真菌感染病例在应用伊曲康唑后的疗效并不完全相同，总体上讲诊断的准确性越高，治疗的有效率就越大，说明诊断明确的患者，治疗效果更好。对疑诊病例，伊曲康唑的有效率并不高，我们考虑原因治疗无效的患者中有2例合并细菌感染，此外有2例患者死亡，而且疑诊病例数较少，都影响了对结果的分析。如果除外2例混合感染病例，那么伊曲康唑的有效率将提高到33.3%。伊曲康唑是新型三唑类广谱抗真菌药，主要通过影响真菌细胞膜的重要组分麦角固醇的合成而使膜分解或增加膜通透性，造成细胞内容物外溢而死亡，以此来发挥其抗真菌作用。伊曲康唑和氟康唑属同一类抗真菌药物，都对念珠菌有效，但是伊曲康唑的抗菌谱更广，除对念珠菌有效外，对曲霉菌也有效。伊曲康唑的主要不良反用是肝毒性，可以表现为转氨酶和（或）胆红素的升高。本研究病例中只有2例出现肝毒性，表现为胆红素的升高，停药后降至正常，低血钾和心功能不全1例，经相应治疗症状消失，对此应加强监测，以便及时调整药量，避免严重毒性反应的发生。由此我们认为，伊曲康唑注射液是治疗急性白血病患者合并真菌感染的有效药物，严密观察用药后表现可降低副作用对患者的损伤。

[1]张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京:科学出版社,2007:261-263.

[2]Trullas JC,Cervera C,Benito N,et al.Invasive pulmonary aspergillosis in solid organ and bone marrow transplant recipients[J].Transplant Proc,2005,37(9):4091-4093.

[3]Gaugat N,Khan MAA,Mujib M,et al.Pulmonary inf i ltrates during chemotherapy- induced febrile neutropenia:Incidence,patterns and outcomes[J].J Pak Med Assoc,2004,54(5):285-288.

[4]Sinkó J,Csomor J,Nikolova R,et al.Invasive fungal disease in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients:an autopsy driven survey[J].Transpl Infect Dis,2008,10(2):106-109.

[5]邵剑峰,林茂芳,钟永根,等.急性白血病患者医院真菌感染的临床分析[J].中华医院感染杂志,2007,17(1):29-31.

[6]Carvalho-Dias VM,Sola CB,Cunha CA,et al.Invasive aspergillosis in hematopoietic stem cell transplant recipients: a retrospective analysis[J].Braz J Infect Dis,2008,12(5):385-389

[7]Tansho S,Abe S,Ishibashi H,et al.Eff i cacy of intravenous itraconazole against invasive pulmonary aspergillosis in neutropenic mice[J].