抗菌药物不良反应报告228例分析

朱婉贞 周伊燕 (浙江衢州市人民医院 324000)

抗菌药物的广泛应用极大地增强了人类治疗感染性疾病的能力，但随之而来的耐药、过敏、菌群失调等又使其成为潜在危害。因此，合理使用抗菌药物，做好药品不良反应(ADR)监测至关重要。本文将衢州市药品不良反应监测中心收集的抗菌药物所致的ADR报告进行回顾性分析，报道如下：

1 资料与方法

1.1 资料来源 来源于衢州市药品不良反应监测中心2008年1—12月上报的ADR规范报告445份，其中抗菌药物引起ADR 228例。

1.2 方法 按照《药品不良反应报告和监测管理办法》中的因果关系分析评价标准，对患者性别、年龄及引起ADR的抗菌药物种类、给药途径、合理用药、ADR类型和临床表现进行综合评价。

2 结果

2.1 ADR与年龄、性别分布情况 228例ADR报告中，男性117例，女性111例，男女性别比为1.05∶1。患者年龄2个月至79岁，其中18岁以下的43例(18.9%)，60岁以上的68例(29.8%)。

2.2 ADR与给药途径、剂型情况 静脉滴注209例(91.7%)，涉及34个品种的药物；口服给药18例(7.9%)，涉及5个品种的药物；外用给药1例(0.4%)，涉及1个品种的药物。

2.3 引起ADR的药物种类及例次(表1)收集的ADR报告中涉及7类40种抗菌药物。

2.4 ADR与不合理用药 228例ADR中由抗菌药物不合理应用引起的ADR 46例(20.2%)，其中术后预防感染用药时间过长15例(持续用药6～12天)，从术后一直用到ADR出现；药物静脉滴注速度过快8例；药物浓度过高4例；剂量应用过大7例(其中儿童2例);无指征用药3例；用药次数不当9例。

2.5 ADR涉及的主要器官和系统以及临床表现(表2)抗菌药物引起的ADR主要表现为：皮肤及附件损伤、消化系统损伤、心血管系统损伤，中枢神经系统损伤、呼吸系统损伤、过敏反应及其他。

表1 引起ADR的药物种类及例次

表2 不良反应涉及的器官、系统、临床表现及例数

2.6 ADR因果关系评定及转归 依照《药品不良反应报告和监测管理办法》中的因果关系分析评价标准，即肯定、很可能、可能有关、可能无关、未评价、无法评价。对228例ADR进行评价，肯定12例，很可能41例，可能有关175例。所有病例经停药或相应的对症治疗后全部好转或治愈。

3 讨论

3.1 抗菌药物引起的ADR占首位 抗菌药物引起的ADR 51.2%(228/445)，居首位。作为临床有效的抗感染药物，该类药物品种多，应用广泛，且目前临床应用中存在着一些不合理的现象，如无指征的滥用、重复用药、超剂量超疗程用药及不合理的联合用药，导致不良反应增加，加上新的抗菌药物不断上市，也出现了一些新的不良反应。结果分析显示，药物的不合理使用是引起ADR的重要原因，占20.2%，其中术后预防感染用药时间过长、药物静脉滴注速度过快、药物浓度过高、剂量应用过大、无指征用药、用药次数不当为主要表现形式。根据药动学特点，一些时间依赖型药物的杀菌效力与维持有效血药浓度的时间呈正比。一般情况下每3～4个半衰期给药一次[1]，但临床应用中较常见的是将多次给药改为一次大剂量使用。如本次调查头孢哌酮引起的ADR 16例，除了该药物在本地区用量较多的原因外，用药次数不当是其主要原因，其药品使用说明书规定轻中度感染常用量1～2g，每12小时1次静脉滴注；重度感染2～3g，每8小时1次静脉滴注。但我们发现其中1例用4g，每日一次给药；另外6例是2g，每日2次接瓶使用，间隔时间均少于4小时，这种不合理用药不仅使药物的药效下降，而且使其不良反应发生率大大增加。因此，临床医生在抗菌药物的应用过程中应严格遵循使用原则，重视患者用药过程中的临床监护，尽量减少ADR的发生。

3.2 儿童和老年患者比例较大 从年龄分布看，抗菌药物所致的ADR可发生在任何年龄组人群，其中未成年人占18.9%，60岁以上的老年人占29.8%。由于老年患者的肝肾功能减退、慢性疾病增多，合并用药增多(约有1/4的患者同时用4～6种药)，给药剂量的个体差异大，对药物的耐受性降低；未成年人的器官、功能发育尚不成熟，影响药物的代谢和排泄，易发生药物蓄积，从而导致不良反应增加。因此，儿童和老年患者在临床用药时应注重给药的个体化，有条件者可进行血药浓度监测，同时注意观察ADR;特别是应用新药时，更应引起重视。

3.3 静脉滴注成为引起ADR的主要给药方式 文中显示静脉滴注给药引起的ADR占91.7%。静脉滴注引起的ADR与其在临床治疗作用迅速而广泛应用有关，采用静脉给药方式的药物直接进入血液循环，无肝脏“首关效应”，不良反应发生时间短，其产生ADR的直接诱因多，一方面与注射药品的质量有关，如内毒素、pH值、渗透压、微粒等[2];另一方面还与药物的配置方法、配伍药物的相互作用、溶媒的选择、药物浓度、输液速度、放置时间等相关[3]。另外，静脉给药一般在医院内进行，发生不良反应立即得到救治并予以报告，而多数患者院外口服给药所致的ADR难以严密监控，漏报现象较多，这也可能使报告例数中静脉给药的ADR比例偏高。患者对药物治疗的认识有误，认为只有输液才是积极的治疗，导致某些医生为了迎合患者的期望和要求而滥用输液。建议临床上应根据患者病情选择合适的给药途径，能口服给药的，原则上不使用静脉给药，或者采用抗菌药物“序贯疗法”，尽量减少静脉给药的机会和次数，减少或避免ADR的发生。

3.4 对抗菌药物中ADR频率高的药物分析 统计显示头孢菌素类所致的ADR占34.2%。该类药物具有抗菌作用强、耐青霉素酶、临床疗效高、毒性低、变态反应较青霉素类少等优点，被广泛应用。头孢菌素分子结构中的β-内酰胺母核易产生降解而致变态反应，一般地说，对青霉素过敏者有10%～30%对头孢菌素过敏[4]。统计显示，ADR发生率前三位的是：头孢哌酮、头孢哌酮舒巴坦钠、头孢曲松。三者均为二、三线抗菌药物，调查发现所致ADR多与本地区用量较多是相关的，提示本地区抗菌药物的使用管理还需加强。相关人员要多关注国家药品不良反应信息通报内容，并应用于工作中。其次是青霉素类，占28.1%。发生ADR较多的是一些半合成青霉素与酶抑制剂组成的复合制剂，作为一线抗菌药物，临床用量较大，出现ADR的几率也相对较多。除了其用药频度高的原因外，过敏反应的发生是否与其制剂的内在质量有关还有待进一步考察，为此建议临床医生安全选用。第三是氟喹诺酮类，所致ADR占21.5%。近年来，该类药物的迅猛发展使其临床应用日趋广泛，新的不良反应也相继出现，并呈现出数量上升、品种集中的特点。喹诺酮类中出现不良反应较多的是左氧氟沙星，主要反应有头痛、恶心、呕吐、腹泻、药物热、皮疹等，重者出现胸闷、血压下降、呼吸困难等类似休克症状。其不良反应的发生与使用剂量、静滴速度和其他抗菌药物联用有关。一般左氧氟沙星注射液100ml滴注时间不应少于1小时，本组19例ADR中有7例是由于静滴速度过快而出现静脉刺激症状和中枢神经系统反应，其中1例患者在左氧氟沙星注射液静脉滴注第8天出现血管神经性水肿及药物热。因此，建议临床医生在使用左氧氟沙星抗感染治疗时应注意用药疗程(一般不超过10天)，预防其引发二重感染，控制给药速度。

3.5 不良反应的临床表现及常见ADR的发生原因 228例ADR中累计最多的是皮肤及附件的损害，占51.3%，这可能与该系统的损害较表浅，且常伴有瘙痒等明显症状，容易观察到有一定关系。其次是消化系统损害、过敏反应、心血管系统损害。ADR以轻症为主，大部分是药品说明书中已知的不良反应，经及时诊断和对症治疗，ADR患者均恢复正常，未见留有明显的后遗症状。虽然文中未出现严重的过敏性休克，但抗菌药物引起的过敏反应还是不容忽视的，尤其是β-内酰胺类药物，这可能与该类药物本身、分解产物或所含杂质有关。据报道有其他药物过敏史的患者，药物过敏的发生率较无过敏史者高4～10倍[5]。为了防止过敏反应的发生，临床医生在用药前应详细询问患者的病史，包括用药史，有无个人或家属有变态反应性疾病等。

4 结语

随着抗菌药物在临床上广泛应用，新药的不断上市，使许多细菌性感染得到有效的治疗和控制；但一些不合理用药现象所导致的不良后果，如ADR增多、细菌耐药性增加、治疗失败等已极大地损害了患者的健康，医院应加强抗菌药物的使用管理，严格掌握适应证，避免滥用，减少不良反应的重复发生，更好地发挥抗菌药物的治疗作用。

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