SAA与前列腺癌病理分级和临床分期的关系

陈维真 张勇 罗辉

前列腺癌是威胁全世界老年男性健康的主要恶性肿瘤之一。前列腺特异抗原(prostate specific antigen，PSA)作为前列腺癌的筛选指标得到了广泛应用，但其在诊断中的敏感性、特异性却不能令人满意[1]。研究发现血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A，SAA)能有效预测肿瘤转移和评估肿瘤预后，有较好的临床应用前景。为探讨SAA在前列腺癌中的意义，本研究对前列腺癌患者的SAA表达水平进行了检测及其与前列腺癌临床分期和病理分级的关系。

1 材料与方法

1.1 材料 收集本院2007年1月～2010年3月间经手术切除或经直肠前列腺穿刺活检后病理检验确诊为前列腺癌的患者为实验组，共计48例。所有患者在确诊前未行任何内分泌治疗及放、化疗。良性前列腺增生患者32例为对照组，为2009年3月～2010年3月在本院经尿道前列腺电切术后病检确诊为良性前列腺增生的患者，对照组所有患者无其他肿瘤相关病史。48例前列腺癌患者的平均年龄为(76.52±8.83)(53～85)岁。病理分级按照Gleason评分标准2～4分为高分化癌4例，5～7分为中分化癌19例，8～10分为低分化癌25例。临床分期按照Jewett-Whitmore-Prout系统分为A期10例，B期17例，C期12例，D期9例。32例良性前列腺增生患者的平均年龄(67.26±10.53)(55～78)岁。

1.2 方法 血清学标本采用术前空腹抽肘静脉血3ml，离心后取上清液于4℃冰箱保存待检。SAA的检测采用夹心酶联免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)，使用BioSupply UK公司的ELISA试剂盒，操作按照试剂盒说明书进行。所有标本均行复孔检测且为同批测定，取平均值为最终浓度。

1.3 统计学方法 所有数据经统计软件SPSS16.0分析处理。数据均采用均数±标准差(±s)表示。两组间定量资料的比较采用t检验，多组间定量资料的比较采用单因素方差分析，多组间的两两比较采用Bonferroni法，两因素之间的相关性采用Spearman秩相关分析，以相关系数ρs表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 48例前列腺癌患者的SAA水平为(21.37±10.62)mg/L，32例良性前列腺增生患者的SAA水平为(2.95±1.78)mg/L，两组患者的SAA水平差异有统计学意义(P＜0.01)。

2.2 血清SAA表达与前列腺癌病理分级的关系 前列腺癌患者中，SAA的表达随着前列腺癌分化程度的降低而表达增高(详见表1)。方差分析结果显示不同分化程度的SAA表达差异有显著性(P＜0.05)。进一步的两两比较结果显示，中分化和低分化的SAA水平明显高于高分化(P＜0.05，P＜0.01)，低分化的SAA水平又明显高于中分化(P＜0.01)。Spearman相关分析显示SAA水平与病理分级呈负相关(Ps＝－0.82，P＜0.01)。

2.3 血清SAA表达与前列腺癌临床分期的关系 前列腺癌患者中，SAA的表达随着前列腺癌临床分期程度的增加而表达增高(详见表2)。方差分析结果显示不同临床分期的SAA表达差异有显著性(P＜0.05)。进一步的两两比较结果显示，SAA水平在A期和B期无明显差异(P=0.43)。但是，C期和D期的SAA水平名显高于A、B期(P＜0.05，P＜0.01)，并且D期的SAA水平又明显高于C期(P＜0.01)，差异均有统计学意义。Spearman相关分析显示SAA水平与临床分期呈正相关(Ps＝0.58，P＜0.05)。

表1 血清SAA表达与前列腺癌病理分级的关系

表2 血清SAA表达与前列腺癌临床分期的关系

3 讨论

前列腺癌在西方国家是男性最常见的恶性肿瘤，占男性肿瘤死亡率的第2位[2-3]。我国前列腺癌在男性泌尿生殖系统恶性肿瘤的发病率中居第2位，成为严重威胁老年男性健康的疾患[3]。PSA是20世纪60年代末发现的一种精液特异性蛋白质。1991年Catalone等[4]首先报道了PSA作为检测前列腺癌的标志物。虽然PSA水平增高可表明前列腺疾病的存在，但是PSA缺乏肿瘤特异性,致使其在鉴别良、恶性疾病上有所不足。因此，PSA升高对前列腺癌并无特异性[5]。

SAA是由同一簇基因编码的一组多形性蛋白质，主要由肝细胞合成，天然状态时相对分子质量为12×103～14×103。SAA在正常情况下以痕量(1～5mg/L)存在，外伤、感染、发热和其他急性期中均呈迅速上升趋势[6]，因此SAA被认为是一种敏感的急性期反应蛋白[7]。在多种肿瘤中如头颈部肿瘤、肾癌、肺癌、卵巢癌都发现SAA的有不同程度的表达上调[8-11]，而健康人群中SAA的表达水平较低[12]。SAA在肿瘤中的作用可能是作为细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的粘附蛋白而发挥其作用的[13]。ECM是存在于细胞之间的动态网状结构，由胶原、蛋白聚糖及糖蛋白等大分子生物组成。这些大分子物质可与细胞表面上的特异性受体结合，通过受体与细胞骨架结构直接发生联系或触发细胞内的一系列信号传导而引起不同的基因表达，从而导致细胞的生长和分化，并控制着细胞的扩散和迁移。ECM的组成和降解的改变对肿瘤的发生和发展都具有重要影响[14-15]。SAA通过多个粘附结构域与ECM联系，从而改变不同类型的细胞与ECM的亲和力[16-17]。并且研究显示，SAA可以调节血小板的粘附功能，影响肿瘤细胞与血小板的粘附能力[18]，SAA-ECM复合物又能够促进人类的T淋巴细胞分泌肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)[19]。Michaeli等[20]的研究显示SAA能够促进纤溶酶原的激活，而纤溶酶原的激活在炎症和肿瘤的转移中发挥重要作用。因此，SAA在肿瘤的发生发展中可能占据重要地位。

本研究中，前列腺癌患者的SAA水平明显高于良性前列腺增生患者的水平(P＜0.01)，提示SAA水平在鉴别前列腺良、恶性疾病具有一定的价值。Weinstein等的研究[21]显示SAA水平在多种恶性肿瘤患者中明显增高，并且进展期肿瘤的SAA水平明显高于早期肿瘤的水平。本研究结果也同样显示了中分化和低分化的前列腺癌患者的SAA水平明显高于高分化患者的水平(P＜0.05，P＜0.01)，而低分化患者的SAA水平又明显高于中分化患者的水平(P＜0.01)；C期和D期的前列腺癌患者的SAA水平明显高于A期和B期患者的水平(P＜0.05，P＜0.01)，而D期患者的水平又明显高于C期患者的水平(P＜0.01)。并且，SAA水平与病理分级呈明显负相关(ρs＝－0.82)，与临床分期呈明显正相关(ρs＝0.58)。由此可见，SAA水平随着肿瘤分化程度的降低和临床分期的增加而呈逐渐增高的趋势。肿瘤Gleason评分和临床分期往往与患者的预后密切相关[22]，因此，SAA水平可能作为评价前列腺癌病理分化和临床分期以及评估预后等方面具有重要意义的临床参考指标。

综上所述，SAA是前列腺癌的一个重要生物标记物，可用于辅助前列腺癌分期和预后的评估。但是，仍然需要大样本前瞻性的研究，进一步推断SAA水平对前列腺癌诊断和评估的价值。同时，由于本研究患者为未行相关治疗的患者，是否可以通过SAA水平来判断前列腺的治疗效果值得进一步的深入探讨。

[1]Stamey TA,Caldwell M,McNeal JE,et al.The prostate specific antigen era in the United States is over for prostate cancer: what happened in the last 20 years[J].J Urol,2004,172:1297-1301.

[2]Bonkhoff H,Fixemer T.Implications of estrogens and their receptors for the development and progression of prostate cancer[J].Pathologe,2005,26:461-468.

[3]Peyromaure M,Debre B,Mao K,et al. Management of prostate cancer in China:a multicenter report of 6 institutions[J].J Urol, 2005,174:1794-1797.

[4]Catalona WJ,Smith DS,Ratliff T,et al. Measurement of prostatespecific antigen in serum as a screen test for prostate cancer[J].N Eng J Med,1991,324:1156-1161.

[5]Brawer MK.Prostate specific antigen: current status[J].CA Cancer J Clin,1999,49:264-281.

[6]Yamada T.Serum amyloid A(SAA):a concise review of biology, assay methods and clinical usefulness[J].Clin Chem Lab Med,1999,37:381-388.

[7]Meek RL,Eriksen N,Benditt EP.Murine serum amyloid A is high density apolipoprotein and is secreted by macrophages[J].Proc Natl Acad Sci U S A,1992,89:7949-7952.

[8]Tolson J,Bogumil R,Brunst E,et al.Serum protein profiling by SELDI mass spectrometry:detection of multiple variants of serum amyloid alpha in renal cancer patients [J].Lab Invest, 2004,84:845-856.

[9]Yokoi K,Shih LC,Kobayashi R,et al.Serum amyloid A as a tumor marker in sera of nude mice with orthotopic human pancreatic cancer and in plasma of patients with pancreatic cancer[J].Int J Oncol,2005,27:1361-1369.

[10]Combaret V,Bergeron C,Brejon S,et al.Protein chip array profiling analysis of sera from neuroblastoma patients[J].Cancer Lett,2005,228:91-96.

[11]戴嵩玮,王小敏,刘丽云,等.一个在肺癌血清中高表达的标志分子SAA的发现及鉴定[J].中国科学(C辑),2007,37(2):129-134.

[12]d’Eril GM,Anesi A,Maggiore M,et al.Biological variation of serum amyloid A in healthy subjects[J].Clin Chem,2001,47:1498-1499.

[13]Malle E,Sodin-Semrl S,Kovacevic A.Serum amyloid A:an acute phase protein involved in tumour pathogenesis[J].Cell Mol Life Sci, 2009,66:9-26.

[14]Rhodes JM,Simons M.The extracellular matrix and blood vessel formation:not just a scaffold[J].J Cell Mol Med,2007,11:176-205.

[15]Adair-Kirk TL,Senior RM.Fragments of extracellular matrix as mediators of inflammation[J].Int J Biochem Cell Biol,2008,40:1101-110.

[16]Preciado-Patt L,Levartowsky D,Prass M,et al.Inhibition of cell adhesion to glycoproteins of the extracellular matrix by peptides corresponding to serum amyloid A.Toward understanding the physiological role of an enigmatic protein[J].Eur J Biochem,1994,223:35-42.

[17]Urieli-Shoval S,Shubinsky G,Linke RP,et al.Adhesion of human platelets to serum amyloid A[J].Blood, 2002,99:1224-1229.

[18]Zimlichman S,Danon A,Nathan I,et al.Serum amyloid A,an acute phase protein,inhibits platelet activation[J].J Lab Clin Med,1990,116:180-186.

[19]Preciado-Patt L,Hershkoviz R,Fridkin M,et al.Serum amyloid A binds specific extracellular matrix glycoproteins and induced the adhesion of resting CD4+T cells[J].J Immunol,1996,156:1189-1195.

[20]Michaeli A,Finci-Yeheskel Z,Dishon S,et al.Serum amyloid A enhances plasminogen activation: implication for a role in colon cancer[J].Biochem Biophys Res Commun,2008,368:368-373.

[21]Weinstein PS,Skinner M,Sipe JD.et al.Acute-phase proteins or tumour markers:the role of SAA,SAP,CRP and CEA as indicators of metastasis in a broad spectrum of neoplastic disease[J].Scand J Immunol,1984,19:193-198.

[22]孙颖浩.我国前列腺癌的研究现状[J].中华泌尿外科杂志,2004,25(2):77-80.