大剂量 MTX不同给药方式治疗淋巴瘤的药效学及药代动力学研究

李亚军 姜文奇 李 苏 夏忠军 王志辉 詹 靖

甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)是属于抗代谢类抗肿瘤药物,通过抑制二氢叶酸还原酶起抗肿瘤作用。大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)指 MTX剂量大于 1 g/m2,是治疗淋巴瘤及预防淋巴瘤中枢转移的主要药物之一[1～3],常用的给药方式为 6 h或 24 h恒速静脉滴注,这 2种给药方式的峰浓度(Cmax)及浓度-时间曲线下面积(AUC)的不同,可导致药物的疗效及毒性的差异。肿瘤患者由于个体差异可选择不同的给药方式。本研究收集 96例接受 HD-MTX(High-dose MTX)治疗非霍奇金淋巴瘤患者血清 MTX浓度、毒性、疗效的数据,分析 6 h和 24 h 2种不同给药方式患者药代动力学参数、毒性、中枢预防效果的差异,以探讨较佳的给药方式。

1 资料与方法

1.1 病例资料

收集 2002年 4月 ～2006年 8月在中山大学肿瘤防治中心接受含 HD-MTX化疗的 96例非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin's lymphomas,NHL)患者的病历资料,见表 1。96例患者共接受 364个疗程(HD-MTX单药/含 HD-MTX联合化疗 =104/260)化疗,每例患者 HDMTX疗程为 1～8个疗程,364个疗程中 40个疗程(15例患者)给药时间为 6 h,324个疗程(81例患者)给药时间为 24 h。71例中枢未受侵犯的患者同时接受鞘注中枢预防。

表1 96例 NHL患者的临床资料(例,%)

1.2 HD-MTX及鞘注给药方式

MTX剂量范围为(1.0～6.1)g/m2。24 h给药方案:化疗前 12 h水化、碱化(1 500ml/m2补液量)维持至 MTX开始。HD-MTX化疗期间,72 h维持补液(每天约 3 000m l/m2,5%碳酸氢钠占 1/10),MTX总量 1/10在 30 min内用完,其余 MTX在 23.5 h内均匀静脉滴注,MTX滴注后 36 h开始静脉推注亚叶酸钙(CF),第一次剂量为 75mg/m2,随后肌注CF 15mg/m2,Q 6 h×6次,如 CF肌注 6次后血清 MTX浓度仍 ＞10-7mol/L,则继续肌注 CF 15mg/m2直至其 ＜10-7mol/L。6 h给药方案:化疗前及化疗期间补液同 24 h方案,MTX总量 1/10在 30 min内用完,余量在 5.5 h内均匀静脉滴注。MTX滴注后 18 h开始静脉推注 CF 75 mg/m2,随后改为肌注 CF 15 mg/m2Q 6 h×10次,如 CF肌注10次后血清 MTX浓度仍 ＞10-7mol/L,则继续肌注 CF 15 mg/m2直至其 ＜10-7mol/L。HD-MTX单独药或联合其他化疗药物,每 2～3周给药 1次。鞘注给药为MTX联合阿糖胞苷和地塞米松,于 HD-MTX前或 HDMTX给药同时予以鞘注。

1.3 MTX血药浓度的检测方法

采用高效液相色谱法,测定血液中 MTX浓度:MTX静脉滴注前、滴注结束即刻、结束后 24 h、48 h(若24 h MTX浓度 ＞0.1μmol/L时)采集全血标本 3 ml,分离血清。采用 AGILENT1 100高效液相色谱法,进行血清 MTX浓度测定。色谱柱:C18柱(大连依利特,250 mm),流动相:0.1 mol/L KH2PO4-K2HPO4,甲醇(87:13,V/V),流速:1.0ml/m in,在波长 UV313mm处检测。MTX出峰时间:7.2 min;7-OH-MTX出峰时间:8.8min。MTX的标准曲线:Y=3E+10X-537.7(R=0.999)。

1.4 毒性及中枢受侵或复发的评价标准

采用 NCI-CTC 3.0毒性评价标准评价每个疗程的不良反应,并根据下例标准判定是否有中枢受侵:有颅高压症状;有颅神经麻痹的临床表现;组织病理学或脑脊液(CSF)细胞学检查阳性及影像学(头颅部 CT/MRI)检查有阳性证据。

1.5 统计学方法

MTX浓度描述采用均数标准差及均数 95%置信区间、中位数(浓度范围)。6 h给药组、24 h给药组间MTX浓度比较采用 W ilcoxon秩和检验,不良反应发生率的比较采用 Pearson Chi-Square检验,分析不良反应的相关危险因素时采用多自变量 Logistic回归。生存分析采用 Kaplan-Meier法。所有数据均采用 SPSS 16.0分析。

2 结 果

2.1 6 h、24 h给药药代动力学比较

324个疗程采用 24 h恒速滴注,MTX静滴结束0 h。24 h的平均血药浓度分别为(59.77±54.73)μmol/L、(0.18±0.29)μmol/L;40个疗程为 6 h静脉滴注,MTX静滴结束后即刻 0 h、24 h的平均血药浓度分别为(115.15±116.74)μmol/L、(0.62±1.28)μmol/L。6 h给药组 HD-MTX静滴结束后 0 h、24 h的中位血清 MTX浓度均高于 24 h给药组,差异有统计学意义(P均 ＜0.01)。364个疗程中,95.1%(346/364)的疗程 HD-MTX结束后 48 h血清 MTX浓度降至0.1μmol/L以下的安全浓度。两组 HD-MTX给药结束0 h、24 h血清 MTX浓度见表 2。

表2 6 h给药组、24 h给药组在HD-MTX给药结束 0 h、24 h血清 MTX浓度测定结果

2.2 HD-MTX 2种不同给药方式的不良反应比较

HD-MTX主要毒性为血液学毒性和口腔黏膜炎,364个疗程中有 43.9%(160/364)的疗程出现了Ⅲ ～Ⅳ度血液学毒性,9.9%的疗程(35/364)出现了Ⅱ ～Ⅲ度口腔黏膜炎,无Ⅳ度口腔黏膜炎发生。Ⅱ ～Ⅲ度口腔黏膜炎均出现在 24 h给药组。6 h给药组和 24 h给药组分别有 32.5%(13/40)和 45.4%(147/324)的疗程出现了Ⅲ ～Ⅳ度骨髓抑制,两组Ⅲ ～Ⅳ度骨髓抑制发生率无统计学差异(P=0.122)。6 h给药组和 24 h给药组分别有 12.5%(5/40)和 22.5%(73/324)的疗程出现了Ⅱ ～Ⅳ度非血液学毒性(包括口腔黏膜炎、腹泻腹痛、恶性呕吐、转氨酶升高、肌酐升高、感染发热、皮疹),两组Ⅱ～Ⅳ度非血液学毒性发生率无统计学差异(P=0.145),两组不良反应见表 3。

表3 HD-MTX 6 h给药组、24 h给药组不良反应的比较(疗程,%)

2.3 HD-MTX 2种不同给药方式中枢预防效果比较

79例中枢未受侵患者中 77例有随访资料,随访时间为 2004年 9月至 2008年 12月,中位随访时间为 34个月(2～51个月),14例患者死亡,24 h给药组有 1例患者出现中枢复发(1.5%,1/66),6 h给药组患者中无中枢复发者。77例患者总 3年中枢无复发生存率(CNS relapse-free survival,CNSRFS)为 83.1% ±4.5%(S.E),3年累积中枢复发率为 1.3%(1/77)。71例同时接受了鞘注的患者 (1例失访)3年 CNSRFS为84.4%±4.6%(S.E.),3年累积中枢复发率为 1.4%(1/70),见图 1、图 2。

图1 中枢未受侵犯 NHL患者生存曲线

图2 HD-MTX联合鞘注治疗的中枢未受侵犯患者生存曲线

3 讨论

HD-MTX一般是指应用常规剂量大 100倍(20 mg/kg或 1.0g/次)以上的剂量静脉滴注,一般静滴 4～6 h,当 MTX细胞外浓度达到 10-7mol/L以上的有效浓度时,就能使 MTX穿透各种生理屏障(血脑屏障、血眼屏障、血睾屏障),进入常规剂量难以到达的庇护所。当 MTX血药浓度大于 3×10-5mol/L时 MTX在脑脊液的浓度可大于 10-7mol/L,脑脊液的 MTX浓度是血药浓度的 1/30,因此如要使脑脊液浓度大于 10-6mol/L,血药峰浓度(Cmax)需高于 6.0×10-5mol/L,此时能达到中枢预防的目的[1～3]。已有研究表明,血清 MTX浓度与脑脊液 MTX浓度呈正比[4],本研究结果显示 24 h给药组中 MTX静滴结束后即刻(0 h)有 144个疗程(44%)的血药浓峰浓度大于 6.0×10-5mol/L;6 h给药组 MTX静滴结束后即刻(0 h)有 23个疗程(57.5%)的血药浓度大于 6.0×10-5mol/L。MTX静滴结束后即刻(0 h)、24 h中位血药浓度 6 h组均高于 24 h组,且6 h给药组 MTX结束后即刻血药浓度高于阈值(6.0×10-5mol/L)的疗程比例明显大于 24 h给药组,提示 6 h给药较 24 h给药可能获得更高的脑脊液 MTX浓度。既往的研究也显示 HD-MTX持续 6小时静脉给药较持续 24 h给药在 CSF能获得更高的 MTX浓度[5]。

本研究显示 HD-MTX主要毒性为Ⅲ～Ⅳ度血液学毒性(44%,160/364),Ⅱ ～Ⅲ度口腔黏膜炎(9.9%,35/364),全组患者不良反应发生率及分布与文献报道类似[3,6～9]。而与文献报道不同的是,本研究显示Ⅲ ～Ⅳ度血液学毒性及Ⅱ ～Ⅳ度非血液学毒性发生率在6 h组和 24 h组之间无统计学差异,可能与 6 h组疗程数偏少及毒性反应受其他化疗药物影响有关。Rask[7]等研究表明 HD-MTX的疗程数是骨髓抑制的危险因素,非血液学毒性的危险因素包括 MTX的暴露时间、患者年龄等。本研究对年龄、是否联合给药、MTX剂量等级、给药时间、HD-MTX静滴结束后 0 h血清 MTX浓度是否 ＞6×10-5mol/L、HD-MTX静滴结束后 24 h血清MTX浓度是否 ＞4×10-7mol/L,共 6个可能影响Ⅲ ～Ⅳ度血药学毒性和Ⅱ～Ⅳ度非血液学毒性是否发生的危险因素进行 Logistic多重回归分析。结果表明 HDMTX联合其它化疗药物、24 h给药是Ⅲ ～Ⅳ度骨髓抑制发生的危险因素;24 h给药是Ⅱ ～Ⅳ度非血液学毒性发生的危险因素。提示 24 h持续静脉给药较 6h持续静脉给药增加血液学及非血液学毒性。口腔黏膜炎的相关危险因素已有多篇文献报道,主要为 MTX暴露时间、MTX结束后血清 MTX峰浓度[3,6～9],本研究结果显示发生Ⅱ～Ⅲ度口腔黏膜炎的 40个疗程均为 24 h给药,提示延长 MTX暴露时间可能增加口腔黏膜炎风险,对上述 6个因素进行多因素回归分析发现 HDMTX联合给药、24 h血清 MTX浓度 ＞4×10-7mol/L、24 h给药 3个因素是口腔黏膜炎发生的危险因素,证实了既往文献报道的结果。

本研究中 CNS无受侵的患者采取了 HD-MTX单用(8例 )或 HD-MTX联合 IT(71例)做 CNS预防 ,HD-MTX单用的 8例患者均未见 CNS复发,使用 HD-MTX联合 IT的 71例患者只有 1例 24 h给药组的患者中枢复发,6 h给药组无中枢复发的患者,两组患者均能有效的预防中枢复发。71例患者 3年累积中枢复发率为1.4%,复发率与文献报道的接近[10～13]。HD-MTX中枢预防明显改善了患者生存质量,文献报道 HD-MTX联合 IT方案作为中枢预防措施,3年 CNSRFS为98%[14]、2年 CNSRFS为 95%[15]。本研究中接受 HDMTX联合 IT治疗的 71例患者中(有随访资料的 70例患者)3年 CNSRFS为 84.4%±4.6%(S.E),较 Cortes等[14]报道的 98%低,可能与患者病理类型、病理分期、全身化疗方案等存在差异有关。

综上所述,本研究结果表明大剂量 MTX(1～6.1 g/m2)静脉滴注 6 h,给药结束后 0 h、24 h的血药浓度高于 24 h给药组,2种给药方式均能效的预防淋巴瘤或白血病中枢转移,但前者的口腔黏膜毒性发生率明显低于后者,是更为合适的给药方式,由于本研究样本量较小,6 h给药组的优势还有待更多大样本的前瞻性临床试验证实。

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