雷尼替丁对冠心病患者介入术后双重抗血小板治疗所致消化道出血和血栓事件的影响

陈章强,洪 浪,王 洪,尹秋林,陆林祥,赖珩莉

经皮冠状动脉介入 (percutaneous coronary intervention,PCI)是冠心病尤其是急性冠脉综合征的有效治疗方法。大量循证医学的证据已显示 PCI术后联用氯比格雷和阿司匹林治疗临床明显获益,而抗血小板药物最常见的副作用是对胃黏膜的损伤,可以导致胃出血,其发生率为 2.47%～15.00%,如果冠心病患者合并消化性溃疡或胃黏膜糜烂,服用双重抗血小板药物后更易出现胃出血的风险[1-2],因此,2008年美国心脏病学会/美国胃肠病学会/美国心脏协会制定的指南建议对于接受双重抗血小板治疗的患者给予质子泵抑制剂 (proton pump inhibitor,PPI)以降低胃肠道的并发症,如溃疡和出血的风险。但最近基础和临床的观察性研究显示,PPI可降低氯比格雷对血小板聚集的抑制效应,增加主要心脏不良事件(MACE)的发生[3-5]。H2受体拮抗剂雷尼替丁不通过细胞色素 P450代谢,这种胃黏膜保护剂在冠心病患者 PCI术后是否影响氯比格雷和阿司匹林的抗血小板作用而增加心血管事件的发生目前尚无定论。本研究旨在探讨雷尼替丁在预防 PCI术后双重抗血小板药物所致的消化道出血的作用及安全性,为 PCI术后临床用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择我院心内科 2008年 4月—2009年 9月收治的 200例冠心病患者为研究对象,均符合 2000年欧洲心脏病协会制定的冠心病诊断标准[6],经冠状动脉造影证实,并排除心力衰竭、慢性阻塞性肺病、严重瓣膜性心脏病、严重肝或肾功能不全、甲状腺疾病、严重血液系统疾病及恶性肿瘤,获得患者的知情同意并签订知情同意书。按随机数字表将冠心病患者分为雷尼替丁治疗组 (雷尼替丁组)100例和常规治疗组 (常规组)100例。雷尼替丁组中男 66例,女 34例;平均年龄 (67.8±8.5)岁;病程 2～10年,平均 (7.2±2.5)年。其中稳定型心绞痛 (stable angina pectoris,SAP)26例,不稳定性心绞痛 (unstable angina pectoris,UAP)39例,急性心肌梗死 (acute myocardial infarction,AMI)35例。常规组中男 62例,女 38例;平均年龄 (66.9±8.8)岁;病程 2～10年,平均 (7.4±2.8)年;其中 SAP25例,UAP 41例,AMI 34例。两组患者在性别、年龄、心绞痛类型、病程、血压、血脂间差异均无统计学意义 (P＞0.05,见表 1),具有可比性。两组服用负荷量的阿司匹林和氯比格雷的机会、抽血时间以及服药时间完全一致。同时选择健康体检者 100例作为对照组,其血压、血脂、血糖、肝肾功能、胸部 X线片和心电图等检查均正常,其中男 67例,女 33例;平均年龄 (65.7±6.5)岁,与冠心病组相比在性别、年龄构成上具有可比性。

表1 冠心病患者雷尼替丁组与常规组基本情况比较Table 1 The basic situation of ranitidine treatment group and conventional treatment group in patients with coronary heart disease

1.2 方法

1.2.1 冠脉造影及 PCI方法 两组均采用经皮 seldinger穿刺法[7]选择性冠状动脉造影术 (coronary angiography,CAG),造影体位采用常规的蜘蛛位 (左前斜 50°+足位 25°)、肝位(右前斜 30°+足位 25°)、 右肩位 (右前斜 30°+头位 25°)及左肩位 (左前斜 50°+头位 25°),必要时加上头位和足位。右冠状动脉采用常规左前斜 50°,右前斜 30°。选用 2位有丰富经验的介入医生判断,冠状动脉病变以血管直径狭窄≥50%为阳性,PCI患者植入雷帕霉素药物洗脱支架 (上海微创公司或北京乐谱公司)。

1.2.2 用药方法 常规组:即在 PCI术前按常规给予氯比格雷 75 mg/d和阿司匹林 100 mg/d至少 3 d,如果为急诊 PCI即在术前给予负荷量氯比格雷 300 mg和阿司匹林 300 mg,如无禁忌证则 PCI术后常规治疗 (如阿司匹林、氯比格雷、β-受体阻滞剂、他汀类药物、血管紧张素转化酶抑制剂等)12周。雷尼替丁组在常规治疗的基础上,加用雷尼替丁胶囊 2粒/次,2次/d,12周为 1个疗程。治疗 12周后两组检测血小板膜糖蛋白 (CD62p)、糖蛋白 (GP)Ⅱb/Ⅲa受体和纤维蛋白原 C(FIB-C)表达水平。

1.2.3 观察项目与检测方法 所有冠心病患者于 PCI术当天清晨及术后次日清晨 (术后 12～24 h以及治疗 12周时)分别采集空腹肘静脉血标本2 ml,健康体检者仅采集清晨空腹肘静脉血标本 2 ml,离心后测定以下指标。(1)血小板活化的测定方法:标本采取批量测定,用取流式细胞仪 (美国 MK-3公司)检测血小板表面活性标志蛋白 CD62p和 GPⅡb/Ⅲa受体的表达水平 (试剂盒购自上海太阳生物技术公司),计算其阳性表达率 (%)。(2)FIB-C的测定:常规空腹采静脉血,枸橼酸钠抗凝,分离血浆,采用散射比浊法测定 FIb-C的水平 (试剂盒购自美国贝克曼库尔特公司,按说明书上方法操作)。(3)血小板聚集率:用电阻抗法 (impedance platelet aggregometry,IPA)检测二磷酸腺苷 (ADP)诱导的血小板聚集率。(4)消化道出血和心血管事件的观察:定期观察大便隐血、呕血及消化道症状,观察急性心肌梗死、脑卒中、心源性猝死的发生率。

1.3 统计学方法 采用 SPSS 11.0统计软件包进行统计学分析,计量资料采用 (x±s)表示,两组计量资料间比较采用 t检验,两组以上计量资料比较采用单因素方差分析 (one-Way ANOVA)。计数资料比较采用 χ2检验,以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 雷尼替丁对冠心病患者血浆 CD62p、GPⅡb/Ⅲa受体和FIB-C水平的影响 冠心病患者雷尼替丁组和常规组血浆CD62p、GPⅡb/Ⅲa受体、FIB-C水平均明显高于对照组,差异有统计学意义 (F值分别为 3.85、4.75和 4.16,P＜0.01)。PCI术后即刻 CD62p、GPⅡb/Ⅲa受体、FIB-C水平明显高于 PCI术前,差异均有统计学意义 (F值分别为 2.62、3.85和 3.85,P＜0.05)。雷尼替丁组和常规组治疗 12周后,CD62p、GPⅡb/Ⅲa受体和 FIB-C的表达水平较 PCI后明显下降 (t值为 4.55、6.47和 4.36,P＜0.01,见表 2),但两组间差异无统计学意义 (t=0.54,P＞0.05)。

2.2 两组 PCI术后血小板聚集率较 PCI术前有明显下降 (t值分别为 1.96和 2.11,P＜0.05),但治疗 12周后两组间差异无统计学意义 (t=1.06,P=0.42,见表 3)。

表2 3组对象血浆 CD62p、GPⅡb/Ⅲa受体和 FIB-C水平比较(x ±s)Table 2 Comparison of plasma levels of CD62p,GPⅡ b/Ⅲ a and FIB-Camong three groups objects

表3 常规组和雷尼替丁组血小板聚集率比较Table 3 comparison of conventional group and the ranitidine group on platelet aggregation

2.3 雷尼替丁对冠心病患者 PCI术后消化道出血和心血管事件的影响 常规组 8例出现消化道出血,其中有消化性溃疡病史 3例,慢性糜烂性胃炎病史 2例,出现血栓事件 3例;而雷尼替丁组未出现消化道出血事件,而血栓栓塞事件也只有 3例,两组消化道出血事件发生率比较,差异有统计学意义(χ2=6.38,P＜0.05),两组心血管事件发生率比较,差异无统计学意义 (χ2=0.016,P＞0.05)。

3 讨论

CD62p和 GPⅡb/Ⅲa受体为活化血小板膜糖蛋白,反映血小板活化的特征;纤维蛋白原属于Ⅱ类肝脏急性相蛋白,是肝脏合成的血浆糖蛋白[8],在凝血酶作用下变成纤维蛋白,GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合是多种因素引起血小板聚集的最后共同通路。另外,纤维蛋白原还引起血液黏度增高,血小板聚集性增强,促进冠脉内血栓的形成[9]。ADP诱导的血小板聚集率是反映血小板聚集程度和血栓形成的重要指标。PCI是冠心病尤其是急性冠脉综合征有效的治疗方法,PCI术后双重抗血小板治疗是必要的治疗手段。根据 2008年欧洲冠心病介入指南,对于植入金属裸支架 (BMS)患者,如果无禁忌证至少要联用阿司匹林和氯比格雷一个月以上,而药物支架 (DES)至少一年以上。但抗血小板药物 (如阿司匹林)破坏胃黏膜屏障可能导致胃出血。PPI可以抑制 H+-Na+交换系统 (即质子泵)减少胃内 H+浓度、防止 H+内流,而达到保护胃黏膜作用。但最近基础和临床的观察性研究提示[3-5],PPI虽然有效地预防冠心病患者双重抗血小板药物引起消化道出血的发生,但 PPI可降低氯比格雷对血小板聚集的抑制效应,增加心血管事件 (MACE)发生的风险,其可能机制是 PPI通过细胞色素 CYP2C19代谢的,而氯比格雷是只有通过 CYP2C19激活后才发挥作用,因此 PPI和氯比格雷联用可能引起竞争性抑制而削弱氯比格雷的抗血小板作用,这样有可能增加 PCI术后血栓事件的风险,如奥美拉唑和兰索拉唑与氯比格雷同用有明显的交互作用。因而冠心病患者 PCI术后常规使用 PPI临床医生有顾虑。有文献报道,H2受体拮抗剂可以预防冠心病 PCI术后上消化道出血发生率[10-11]。从理论上分析,H2受体拮抗剂雷尼替丁可以阻断 H2受体,防止 H+侵入胃黏膜破坏胃黏膜屏障而保护胃黏膜,预防阿司匹林等非甾体类药物引起的胃出血。H2受体拮抗剂由于不通过细胞色素P450,不干扰氯比格雷的抗血小板活性[12]。因此 2009年以来美国药品和食品管理局 (US-FDA)、欧盟药品管理局(EMEA)和英国药品和健康产品管理局 (MHRA)先后发表声明,劝告临床医生对服用氯比格雷患者采用 PPI预防消化道出血时要对风险/收益比进行认真评估,尽量不用 PPI,可选择 H2受体拮抗剂。雷尼替丁究竟能否既预防冠心病 PCI术后抗血小板药物所导致的消化道出血,又不影响氯比格雷的抗血小板作用,而避免引起心肌梗死和其他血栓事件的发生,目前尚无文献报道。本研究结果表明,冠心病患者血清 CD62p、GPⅡb/Ⅲa及血浆 FIB-C水平明显高于健康对照组,介入术后冠心病组 CD62p、GPⅡb/Ⅲa及血浆 FIB-C水平也明显高于 PCI术前,这与文献报道一致[8],雷尼替丁组和常规组治疗12周后以上活化指标和血小板聚集率均有显著性下降,但两组之间无明显差异,血栓事件的发生率也未增加。本研究还表明,雷尼替丁组治疗 12周后无胃出血的发生,而常规组出现8例胃出血,其中有 3例有消化性溃疡病史,2例有慢性糜烂性胃炎病史,其发生率 8%,与雷尼替丁组相比差异明显,部分结果与国外一些研究基本相符[4,10-11],这进一步表明,冠心病患者 PCI术后接受双重抗血小板治疗有可能诱发上消化道出血,尤其合并消化性溃疡或慢性糜烂性胃炎情况下更容易出现,雷尼替丁可以预防 PCI术后消化道出血的发生,但没有增加血小板活化和心血管事件的风险,因而认为,冠心病患者PCI后服用雷尼替丁预防消化道出血是有效且安全的,尤其对于合并消化性溃疡或慢性糜烂性胃炎患者。由于本研究样本量较少而且观察时间较短,这有待于大样本多中心更长时间的临床研究来进一步证实。

1 Foley P,Foley S,Kinnaird T,et al.Clinical review:gastrointestinal bleeding after percutaneous coronary intervention:a deadly combination[J].QJM,2008,101(6):425-433.

2 Trenk D.Proton pump inhibitors for prevention of bleeding episodes in cardiac patients with dual antiplatelet therapy-between scylla and charybdis?[J].Int J Clin Pharmacol Ther,2009,47(1):1-10.

3 Gilard M,Arnaud B,Cornily JC,et al.Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin:the randomized,double-blind OCLA(Omeprazole C Lopidogrel Aspirin)study[J].JAm Coll Cardiol,2008,51(3):256-260.

4 Siller-Matula JM,Spiel AO,Lang IM,et al.Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel[J].Am Heart J,2009,157(1):148.e1-148.e5.

5 Norgard NB,Mathews KD,Wall GC.Drug-drug interaction between clopidogrel and the proton pump inhibitors[J].Ann Pharmacother,2009,43(7):1266-1274.

6 Bertrand ME,Simoons ML,Fox KA,et al.Management of acute coronary syndromes:acute coronary syndromeswithoutpersistent STsegment elevation:recommendation of the task force of the european society of cardiology[J].Eur Heart J,2000,21(17):1406-1432.

7 Gianetti J,Parri MS,Sbrana S,et al.Platelet activation predicts recurrent ischemic events after percutaneous coronary angioplasty:a 6months prospective study[J].Thromb Res,2006,118(4):487-493.

8 Yazici M,Demircan S,Duma K,et al.Relationship between myocardial injury and soluble P-selectin in non-ST elevation acute coronary syndromes[J].Circ J,2005,69(5):530-535.

9 孙红疆,黄成林,史明娟,等 .高敏 C反应蛋白和纤维蛋白原与冠状动脉病变程度、冠心病类型的关系 [J].中国基层医药,2006,13(8):1350-1351.

10 Yasuda H,Yamada M,Sawada S,et al.Upper gastrointestinal bleeding in patients receiving dual antiplatelet therapy after coronary stenting[J].Intern Med,2009,48(19):1725-1730.

11 莫翠毅,陈华飞 .注射用泮托拉唑钠治疗上消化道出血的临床疗效观察 [J].中国误诊学杂志,2009,9(17):4068.

12 Small DS,Farid NA,Li YG,et al.Effect of ranitidineon the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel[J].Curr Med Res Opin,2008,24(8):2251-2257.