IBS参数及SRI技术综合评价表阿霉素复合化疗药物早期心肌毒性

高春恒，沈伟生，邹大中，张 华，邓立春，袁 明，奚 蕾，张 瑶

（江苏省江阴市人民医院，江苏 江阴 214400）

早期评价蒽环类药物心功能损害可预测晚期迟发心力衰竭发生风险[1-2]，常规超声心动图测量左室射血分数（LVEF）在心脏损伤早期多在正常范围，因此探讨寻求早期评价表阿霉素心功能损害的参数具有重大临床意义。已有许多研究表明IBS参数和SRI技术可评价EPI心脏毒性[3-4]。但IBS联合SRI综合评价EPI心脏毒性方面国内尚未见报道。本研究IBS技术和SRI技术检测接受EPI化疗的肿瘤患者心肌背向散射特性和心肌局部功能及两者关联性，旨在探讨两种方法综合评价EPI心脏毒性方面的应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入标准：30例患者，年龄37~71岁，平均56岁，组织病理确诊为不同部位肿瘤，以前未行化疗，现据肿瘤化疗指南准备行以EPI为主的化疗[EPI用量50mg/（m2·次），每一疗程为6次]；所有患者化疗前心功能正常即LVEF>55%，肝肾功能正常。排除标准：既往有高血压、冠心病、糖尿病及进行过纵隔放疗患者不纳入本研究。于化疗前、达到EPI累积剂量分别为100mg/m2、200mg/m2、300mg/m224小时后进行常规超声心动图和组织多普勒应变率成像、心肌背射参数测定、心率、血压及体表心电图测定。

1.2 仪器与方法

仪器 Philips iE33型彩色多普勒超声诊断仪，S5-1相控阵探头，频率为2～4MHz，该机配有IBS联机分析软件及应变率成像功能。

图像采集：固定仪器设置（深度、增益、时间增益补偿及横向增益补偿）在整个研究过程中保持不变。采集标准胸骨旁左心室长轴观背向散射信号的二维图像，并使左心室长轴观室间隔和左室后壁信号强度一致。将连续2.48s内62帧图像以loop形式存入磁光盘待脱机后分析。

IBS参数测定：将新月型的声学定量分析取样框（21像素×21像素）置于IVS、LVPW中部心肌层内，取样跟踪避开心内膜或心外膜信号的干扰。记录每个采样IBS均值和IBS周期变化幅度（CVIB）等指标，用心肌IBS和心包IBS比值作为校正IBS（IBS%），用同一采样部位心肌IBS值校正CVIB即CVIB%=[CVIB/IBS]×100%。上述所测数据均取3次测量的平均值。

应变率成像及常规超声心动图检查：常规连接心电图于心尖标准四腔获取组织多普勒动态图像存于机器硬盘后分析后间隔基底段收缩期峰值应变率SR、峰值应变ε。用Simpson法在标准心尖四腔观测定LVEF，并测量左房内径,舒张末期及收缩末期左心室内径标准心尖四腔观常规脉冲频谱取样线置于二尖瓣瓣尖之间测量左室舒张早期峰值流速E和舒张晚期峰值流速A，计算E/A。

1.3 统计分析

数据均以均数±标准差表示，采用SPSS 10.0统计分析软件，分别进行t检验和直线相关回归分析，化疗前与EPI不同累积之间各种检查值之间的比较用Student配对t检验，P< 0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

所有患者均完成规定的化疗疗程，两组间性别构成、年龄、身高、体重和心率差异均无统计学意义（P>0.05）。

常规超声心动图指标：左房内径、左心室舒张末期及收缩末期内径在EPI化疗前后差异无统计学意义（P>0.05）。EPI化疗组患者30例当EPI累积剂量300mg/m2出现舒张功能指标异常（E/A<1），其中E/A明显低于对照组。收缩功能指标EF化疗前后差异无统计学意义。

IBS参数：化疗前IBS曲线为有规则变化的曲线，舒张末期最大，收缩末期最小，呈正弦波形态。EPI化疗组IBS亦呈周期性变化，但变化幅度减低，曲线较低平（图1）。EPI化疗组患者室间隔与左室后壁IBS%明显高于化疗前组（P<0.05），CVIB和CVIB%明显低于对照组（P<0.05，P<0.01）（表1）。

SRI参数：30例患者EPI累积剂量均达到300mg/m2。与化疗前相比较，当EPI累积剂量200mg/m2时就观察到明显左室局部收缩功能损害：应变率SR明显下降（1.82±0.57/s vs 1.45±0.44/s），而应变ε无明显变化（21.45±5.43%vs 21.15±8.18%）；左室舒张功能出现明显改变：二尖瓣舒张早晚期血流速度比值E/A明显下降 （1.16±0.36 vs 0.93±0.24）；LVEF化疗前及在整个化疗过程中（累积剂量200~400mg/m2内）均值有所下降，但始终在正常范围内且差异无显著意义，见表1及图2。

表1 化疗前及不同EPI累积剂量化疗后IBS积分及SR参数变化

IBS参数与心脏整体及局部功能各指标的关系：①30例受检者共30个心肌节段的IBS%与SR呈负相关 （r=-0.483，P<0.05）；而与E/A无相关（r=0.125，P>0.05）。②所有节段的CVIB%与SR呈高度正相关（r=0.459，P<01001）；与E/A明显相关（r=0.108，P>0.05）。③所有节段的CVIB%及IBS%与心脏收缩功能指标EF无明显相关（r=0.001，P>0.05）。

图1 EPI化疗组IBS亦呈周期性变化，但变化幅度减低，曲线较低平。 图2 当表阿霉素累积剂量200mg/m2时就观察到明显左室局部收缩功能损害：室间隔应变率SR明显下降。Figure 1. The less magnitude of cyclical IBS change and the lower curve level in EPI chemotherapy group. Figure 2. Regional left ventricular systolic dysfunction was clearly demonstrated:SR decreased significantly in ventricular septal strain rate when the cumulative dose of EPI increased to 200mg/m2.

3 讨论

EPI是新型蒽环类抗肿瘤药，其引发毒性反应的脱氧配基的产生率下降，但累积到一定剂量仍可引起不可逆性心肌损害，由于EPI能产生氧自由基和阿霉素醇代谢产物，影响心肌能量代谢和心脏收缩舒张功能，限制了该类药物的应用[1]。蒽环类抗肿瘤药心肌毒性早期（亚临床阶段）常规超声测量LVEF及心脏腔室大小绝大部分无明显变化均在正常范围[2]，因此寻找早期检测EPI的心脏毒性的无创评价方法，对及时调整治疗方案，降低治疗相关病死率至关重要。

目前，IBS及SRI技术应用于EPI心肌毒性的评价均见有报道[3-4]，但两种方法联合评价EPI药物早期心肌毒性及两种方法的关联性研究目前尚未见有报道。IBS参数的变化可反映EPI复合化疗患者的心肌病理改变[5]，SRI是一种多普勒组织成像新技术，是从心肌纤维的形变角度提供了一种全新的、定量评价局部心肌运动的方法，反映局部心肌本身的变形速率，可准确地评价局部心肌的收缩和舒张功能[6]，两种方法联合应用可从结构和功能两方面早期评价EPI心肌毒性。在我们的研究中EPI化疗组与化疗前比较30例患者未有左室整体收缩功能异常，但在累积剂量200mg/m2时就出现收缩期峰值SR下降，IBS%明显高于化疗前，CVIB%低于正常组，IBS曲线变平坦，波动幅度减小，IBS%及CVIB%与SR相关明显，表明IBS%及CVIB%可作为评价心肌病变程度与转归的一种量化指标。

我们研究发现EPI在累积剂量200mg/m2时就出现后间隔收缩期峰值SR下降，表明左室局部心肌收缩活动减弱，而研究表明EPI累积剂量为356~388mg/m2时出现左室舒张功能不全，当累积剂量为533mg/m2时心力衰竭包括出现左室收缩功能不全和舒张功能不全[7]，表明200mg/m2目前在临床被认为是一个安全剂量，还不会引起有临床症状的心肌损伤，因此可认为峰值SR下降是EPI亚临床心脏毒性的最早期表现；在累积剂量为200mg/m2时出现左室舒张功能下降。而作为左室整体收缩功能的LVEF在整个化疗过程中均未发现改变，提示EPI化疗的患者在左室整体舒张收缩功能正常的情况下心肌已经出现了细微的组织病理学变化和轻微的局部收缩功能异常。

本研究还表明IBS参数的变化不仅反映EPI复合化疗患者的心肌病理改变，还可间接反映心肌的收缩及舒张功能改变。EPI复合化疗患者心肌氧化应激等机制有关，这些机制导致心肌细胞变性、断裂、坏死、凋亡，心肌内皮细胞增生，心肌肥大，间质胶原沉积、纤维化等病理改变此即EPI的迟发性心脏毒性。正是这些病理改变导致了IBS信号的强度发生改变，IBS强度的变化与心肌胶原含量及心肌纤维化程度直接相关，心肌存在纤维化及胶原沉积增加时，IBS值较正常心肌明显增高，CVIB减低[8]。同时这些改变使心室舒张顺应性降低，表现出心脏舒张功能减退[9]，同时由于IBS的强度与心肌胶原含量、胶原沉积及胶原纤维走向有关[10]，但这些心肌纤维化改变在EPI早期并不明显，这可能是本研究中IBS参数与左室舒张功能指标相关性不明显的原因。收缩期心肌细胞增粗，单位面积内心肌细胞数量减少，反射界面也就相对减少，IBS信号减弱；舒张期心肌细胞变细，单位面积内心肌细胞数量增加，反射界面也相对增加，IBS信号增强。心肌病变时，由于心肌细胞收缩能力下降，收缩期增粗变形的能力减低，单位面积内心肌细胞数量变化幅度减小，势必造成CVIB减低，IBS曲线变平坦。因此，CVIB值能一定程度上反映心肌组织的收缩功能[11]。

综上所述，IBS参数测定及SRI技术从结构和功能上可早期（累积剂量为200mg/m2）综合评价EPI心脏毒性，IBS参数的变化不仅反映EPI复合化疗患者的心肌病理改变，还可间接反映局部心肌收缩功能改变。

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