纳米材料对心血管系统影响的研究进展

袭著革

军事医学科学院卫生学环境医学研究所，天津300050

纳米材料对心血管系统影响的研究进展

袭著革*

军事医学科学院卫生学环境医学研究所，天津300050

随着纳米材料生物安全性及纳米毒理学相关研究的深入，纳米尺度物质对心血管系统的潜在危害受到极大关注.论文综述了纳米尺度物质对心血管系统影响的流行病研究和实验研究的最新进展，探讨了纳米尺度物质对心血管系统影响的分子机制，提出了心血管系统是纳米尺度物质所致毒性效应的主要靶点之一的观点，在此基础上对纳米尺度物质对心血管系统影响研究的发展方向进行了展望.

纳米材料；生物安全性；心肺组织损伤；炎性信号传递；心血管系统损伤

Received 20 April 2009 accepted 24 May 2009

Abstract：With the development of the researches of biological safety of nano-materials and nonotoxicology,the potential harmful effects of nanoscale materials on cardiovascular system are becoming critical.In this paper,the epidemiological and experimentalstudiesoftoxic effectson cardiovascularsystem induced by nanoscale materials,and theirmolecular mechanism,were reviewed and discussed,and the opinion that cardiovascular system is one of the main target systems that the nanoscale materials attack were offered.Finally,the future research direction of toxicological effects of nanoscale materials on cardiovascular system was also prospected based on the current knowledge.

Keywords：nanoscale materials；biological safety；damages of heart and lung tissues；inflammatory signal transmission；damage of cardiovascular system

纳米材料是指三维空间中至少有一维处于纳米尺度（1～100nm）的材料，介于微观的原子、分子和典型的宏观物质的过渡区域.纳米材料结构的特殊性使其具有强烈的小尺寸效应、量子效应以及巨大的表面效应，表现出独特的物理化学性能.由于纳米材料的这些特性，使得它们在机械、计算机、半导体、军事设备、家用电器、化妆品、石油、汽车、化工、医药、环保等领域的应用日益广泛（Blasi et al.,2007;Borm et al.,2006;Koo et al.,2006; Lanone and Boczkowski,2006;Liao et al.,2006; Linkov et al.,2008;Thomas et al.,2006），纳米材料已大量进入人们的日常生活，从而对生态环境和人体健康造成重要影响.

纳米材料特殊的理化性质和所具有的特殊效应，使进入环境的纳米材料正在成为一类新型污染物，构成对生态环境和人体健康的现实威胁（NNI,2006;US EPA,2007;US NIOSH,2006; OECD,2007）.作为一种处于宏观和微观水平之间的介观结构，纳米材料所表现的基本的特殊效应均与其潜在的生物效应或毒性效应密切相关.例如表面效应使纳米材料化学活性、催化能力升高；量子效应产生的离散能级使纳米颗粒形成剩余电子或空穴，获得较强的氧化还原能力；这些特性可以使纳米颗粒更易于与生物体内的蛋白质、化学基团、膜结构或液体环境等发生作用，从而表现出毒性作用.特别是纳米材料由于粒径很小，很容易透过生物膜上的孔隙进入细胞内或线粒体、内质网、溶酶体、高尔基体和细胞核等细胞器内，并且和生物大分子发生结合或催化生物化学反应，使生物大分子和生物膜的正常立体结构发生改变，从而导致机体某些激素和重要酶系活性丧失，或使遗传物质发生突变.一些纳米材料可以比较容易地透过肺血屏障、血脑屏障、胸腺屏障，因而对呼吸系统、心血管系统、中枢神经系统和免疫系统造成影响；另外纳米材料一旦透过血睾屏障、胎盘屏障等生殖系统的屏障，则可对精子生成过程、精子形态、精子活力，以及胚胎早期的组织分化和发育产生不良影响，从而对人类的自身繁衍造成威胁.

1 心血管系统是纳米材料毒性效应的主要靶点

目前，针对人造纳米材料对生态环境和健康影响的研究正在向纵深发展.纳米材料能够穿越各种组织屏障的研究已陆续发表，例如纳米颗粒可以通过吸入途径经肺进入血液（Keith,2002）、通过吸入途径进入脑中枢（Giles,2004），经过表面修饰后的纳米颗粒可经特异受体介导穿过血脑屏障进入中枢神经系统（Kreuter,2004），不同大小、形状和包被的量子点纳米颗粒涂布猪皮肤表皮后可在24h内扩散到真皮层（Ryman-Rasmussen et al., 2006），以及纳米材料可以通过血流透过胎盘屏障、血睾屏障（Rahman et al.,2002），等等.这些结果打破了人们长期以来一直认为的各种组织屏障可以有效阻止超细粒子通过的观点.除透过组织屏障外，关于纳米材料对细胞与组织器官的毒性效应也有大量的研究和文献报道.Nel等（2006）总结了有关各种人造纳米材料生物安全性12个方面的研究，包括：活性氧生成；氧化应激反应；线粒体功能干扰；炎性反应；网状内皮细胞摄取增加；蛋白变性降解，酶活性丧失；细胞核摄取导致DNA损伤；中枢神经组织摄取导致脑和周围神经系统损伤；吞噬功能损伤，纤维化，肉芽肿；内皮功能损害，凝血功能障碍；改变细胞周期调节；DNA损伤，突变和癌变.

分析目前已报道的纳米毒理学研究结果，存在的主要问题包括：1）对单一细胞或组织、器官的损伤研究较多，没有从机体的整体水平进行研究；2）宏观现象观察多、生物检测指标分散、实验结果彼此矛盾，没有对损伤机制进行深入探讨；3）研究主要集中在纳米材料对肺、肝、肾、生殖系统毒性，而对心血管系统毒性研究则刚刚开始，虽然观察到一些纳米材料能够造成内皮细胞功能损害，凝血功能障碍，诱发动脉粥样斑块和血栓形成等（Li et al.,2007;Amirshahi et al.,2008;Helfenstein et al., 2008），但损伤机制基本没有开展.正如美国化学会著名环境类期刊《Environ.Sci.&Tech.》2008年2月20日在其网站以“Science News”名义发表了包括全球著名纳米毒理学家参与的标题为“Risks of nanotechnology remain uncertain”的专题报道，尖锐指出虽然全球大量的研究成果发表，特别是相互错位、甚至相互矛盾的研究论文大量发表在有影响力的杂志上，但科学界还无法回答“究竟何种纳米材料对环境和人体健康是有害的？”这样一个基本问题.

心血管系统应是纳米材料毒性效应的最主要靶点之一，潜在危害巨大.其主要原因在于：1）纳米材料的人体暴露以呼吸道吸入为主，而经呼吸道吸入的纳米颗粒，其尺寸效应与对心血管系统的影响和毒作用的关系最为直接.纳米颗粒依据颗粒尺度的不同而沉积到鼻咽部、支气管和肺泡，颗粒越小沉积的部位越深，一经到达肺间质部位，就会穿过肺泡上皮细胞进入间质组织到达血液循环，或进入淋巴循环后进而转移到血液中，然后分布到全身.而进入血液的纳米材料参加到全身的血液循环，就有可能对心血管系统产生影响；2）通过其他途径例如经消化道摄入、皮肤接触或是医疗注射，纳米材料最终也都将进入血流并通过血液输送分布全身；3）吸入纳米颗粒产生的后果严重.心血管疾病属于人类重大疾病，严重威胁人类健康与生命.有证据表明污染空气中可吸入颗粒物可增加血管疾病的发病率和死亡率（Peters et al.,2004;Mills et al.,2007），而且发现悬浮颗粒中的超微颗粒物即纳米颗粒物可能起到主要作用（Yamawaki and Iwai,2006）；4）纳米颗粒诱发或加重心血管疾病的途径与机制复杂：可能的途径包括肺损伤介导的炎性反应对心血管系统的影响；纳米颗粒进入血循环后对心血管系统产生的直接影响；对肺外组织的影响及其介导的心血管系统损伤等.

2 纳米材料对心血管系统影响的流行病学证据

目前关于纳米材料对心血管影响的毒理学实验研究证据仍然非常有限.但来自近30年来开展的大气颗粒物与心血管疾病相关性的大量流行病学研究资料表明，空气中可吸入颗粒物（PM10）和细颗粒物（PM2.5）日平均浓度与心血管疾病发病率和死亡率明显相关（Delfino et al.,2005）.其中20世纪90年代哈佛六城市研究和美国癌症协会（ACS）队列研究得到了广泛公认并被大量引用，这两项队列研究均证实大气颗粒物的长期暴露与人群心血管疾病死亡率的上升相关，且PM2.5与死亡率变化的关系远较 PM10密切（Dockrey et al.,1994; Pope et al.,1995）.其中ACS的研究提出PM2.5每增加10μg·m-3，心血管疾病死亡率危险度升高（RR=1.18，95%CI1.14～1.23），其中以缺血性心脏病最为明显；心律不齐、心衰、心跳骤停的危险度也升高（RR=1.13，95%CI1.054～1.21）.虽然导致心血管疾病的致病因素很多，如吸烟、酗酒、膳食不平衡、遗传、原有疾病（如高血脂、肥胖、高血压等）等，但PM2.5的影响不容忽视.例如，Pope等（2002）在大气污染的长期健康效应研究中发现在控制了饮食、污染物联合作用等混杂因素后PM2.5的年平均浓度每增加10μg·m-3，心血管死亡率上升6%.他们的另一项也研究表明，在控制了时间趋势和气候因素后，PM2.5每上升10μg·m-3，因呼吸系统及心血管疾病的入院人数上升3.3%；PM2.5每上升1.0μg·m-3（相对于平均值18.0μg·m-3），心律失常的入院人数增加4.33%；PM2.5每上升3.0μg·m-3，缺血性心脏病和心衰的入院人数分别增加5.73%及4.70%（Pope et al.,2004）.由于技术手段的限制，上述几个大规模流行病学实验未能对空气中的超细颗粒物即纳米颗粒物对人群心血管系统的影响开展研究.但近年来随着纳米尺度物质检测技术的进步，一些针对空气中成分复杂的超细颗粒物或人造纳米颗粒对人群心血管系统影响的小规模流行病学研究也有所开展，找到了一些直接的证据.例如，研究发现，颗粒物质与心脏缺血、心律不齐、血压增高、心率变异性（heart rate variability,HRV）降低以及外周血中提示有炎症与血栓形成的循环标志物的增加之间存在着高度关联；暴露于高浓度超细颗粒物后，通过活性氧的氧化应激反应，可导致全身性炎症，从而促使动脉粥样硬化的形成以及引起从血压增高到心肌梗塞等一系列心血管急性反应（Delfino et al.,2005）.Pekkanen等（2002）发现空气中超微颗粒能使冠心病患者心电图的sT段压低，超微颗粒浓度越高sT段压低危险性越大，这可能与心肌缺血性疾病发生相关.

曾有研究认为大气颗粒物所导致的心血管系统的健康危害是源于颗粒物载带的金属成分，特别是镍（Ni）起到了关键的作用（Lippmann et al., 2006），但近年来的一些研究证据表明实际情况要复杂得多.例如：健康人群吸入单纯的纳米碳颗粒后，也可导致血液白细胞的分布和表面的黏附分子表达发生改变；单核细胞上黏附分子 CD54、CDI8和粒细胞上CD18、CD94d表达降低；同时血液中粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞呈剂量相关性减少，淋巴细胞活化标志物CD25表达增加（Frampton et al.,2006）.

3 纳米材料对心血管系统影响的实验研究

动物实验和细胞培养实验也表明，不同种类的单一成分纳米材料可以诱导心血管系统的损伤或病变（Yamawaki and Iwai,2006）.研究发现纳米碳黑颗粒能直接影响血管内皮细胞，引起细胞毒性损伤、炎症反应和抑制细胞增殖；内皮细胞损伤很可能是由碳黑颗粒与细胞的直接物理性接触所介导，还可能通过细胞血管内皮损伤释放的细胞因子或氧自由基介导引起损伤；研究还发现碳黑颗粒能抑制血管内皮细胞Connexin37和eNOS蛋白的表达，其机制可能与内皮细胞炎症过程如黏附、白细胞迁移有关.Berry等（1997）首次证明纳米颗粒能从肺转移到血液中并在血小板中聚集，实验中发现Wistar大鼠气管内给予金纳米颗粒（30nm）30min后，可在肺泡毛细血管屏障中的血小板中发现金纳米颗粒，表明血小板可能是纳米颗粒从肺泡毛细血管屏障转运后到达的重要靶细胞，而血小板在血栓形成过程中具有很重要的作用. Radomski等（2005）发现一些碳纳米颗粒和微米颗粒能激活血小板并大大缩短动物模型中颈动脉血栓形成的时间，加快血栓的形成速度.Nemmar等（2002）也发现血液循环中超微颗粒的存在与血栓形成相关，并且这种现象的产生与颗粒表面的特性有关.纳米颗粒能够引起血细胞及表面黏附分子改变.Gilmour等（2004）将雄性Wistar大鼠急性暴露于超微颗粒，发现可加快多形核白细胞从骨髓转移至外周血中，而慢性暴露则引起骨髓中多形核白细胞增加、中性粒细胞和血小板增多、白细胞总数显著增加.家兔吸人大气中超微颗粒后，肺部细胞吞噬肺表面沉积的颗粒后会产生细胞因子，这些细胞因子介导肺部炎症，并能进入血液循环刺激骨髓释放白细胞和血小板，刺激肝脏释放C反应蛋白（CRP）和凝血因子，从而引发全身反应（Mukae et al.,2001）.

4 纳米材料对心血管系统影响的分子机制

纳米材料或超细粒子对心血管系统影响机制研究仅有部分开展，很多研究是基于细粒子的研究结果.Sun等（2005）的研究指出，进入肺部的细粒子可发生氧化应激，从而引发全身性的炎症反应，增加心血管事件的危险度.这种氧化反应可激活一些转录因子，从而上调IL-6、IL-8和TNF-α等炎性因子的表达.Peters等（2001）在近4000名健康志愿者中发现，暴露于高水平的颗粒污染中，血浆中CRP的浓度增加.另外，Nemmer等（2002）的研究发现，超细颗粒可直接在吸入后进入循环系统，沉积在肝中，提示氧化应激可在肺外组织发生从而激活全身炎症反应.Zieske等（2005）发现，IL-6浓度的增加与心血管事件和死亡率的危险度增加都有关，它能调节CRP的合成.而CRP在动脉粥样硬化的发生和发展中起重要作用，如加强泡沫细胞的形成，促进单核细胞进入动脉壁，刺激促凝血因子，降低NO合成活性以及促进粘附分子的表达.细粒子介导的全身炎症反应不但促进动脉粥样硬化的形成，还导致斑块的不稳定性，可在短期内诱发急性心血管事件.另外，在对健康志愿者的调查中发现，随着细粒子浓度的升高，其血液粘稠度也增加，暴露于颗粒物可增加血液中的纤维蛋白原，这些都说明细粒子污染可增加急性血栓形成的危险度，从而促进心血管缺血事件的发生（Peters et al.,2001）.考虑到一些细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等均有促进凝血系统激活的作用，其中IL-6还具有抑制纤维蛋白溶解作用，因此，凝血系统的激活可能是继发于全身炎症反应中这些细胞因子的作用.

新近的研究证实，炎性反应与心血管疾病的发生密切相关（Armani and Becker,2005;Martin and Almond,2002;Zieske et al.,2005）.心肌炎、特发性扩张型心肌病（IDC）、动脉粥样硬化、急性心肌梗死（AMI）、高血压和心力衰竭的进展，不论病因如何，炎症反应和自身免疫都可能起着重要作用.如慢性心力衰竭患者存在持久的免疫激活，血清中炎症性细胞因子水平增加如 TNF-α、IL 1β、IL-6，心肌中多种炎症介质高表达，趋化因子在心力衰竭中也起着重要作用，从而引起心肌炎症反应、细胞损害和死亡.动脉粥样硬化则以许多有害的代谢因子刺激所引发的慢性炎症过程为特征.在冠心病的后期，凝血和纤维蛋白形成也是由炎症促发的后果.研究表明心绞痛（unstable angina,UA）患者脂质斑块破裂约占20%～44%，冠脉内血栓形成占39%，而几乎所有UA患者都有炎症浸润，这表明急性炎症反应不只是对内皮损伤和血栓形成的反应，可能是一个原发的病理过程.血管炎症区的特征表现为多种细胞因子、趋化因子和生长因子同时存在，暴露在这些炎症因子中的血管细胞和血细胞通过整合信号后调节血管的免疫性炎症反应.引起血管炎症发生发展的炎症因子包括白细胞介素1（IL-1）、干扰素γ、巨噬细胞趋化蛋白1（MCP-1）、巨噬细胞刺激因子、巨噬细胞移动抑制因子、肿瘤坏死因子α和淋巴毒素.而抗炎因子如IL-10和IL-1受体拮抗剂发挥抗炎症作用，核因子（NF）κB和核因子胞浆抑制剂（IκB）在炎症因子对血管细胞功能影响中起着关键作用.

近来引起关注的是CRP，一些研究提示CRP是独立于血糖、血脂、高血压的另一种冠心病危险因 子（Francisco et al.,2006;Larrousse et al., 2006）.它在动脉粥样硬化的炎症反应中不仅作为炎症标志物，而且还是一种致炎因子，积极参与动脉粥样硬化炎症反应的各个过程.在动脉粥样硬化形成之前就已经存在内皮功能紊乱，在体内内皮依赖血管舒张效应的减弱与CRP升高有关.另外研究发现，粘附分子在动脉粥样硬化的形成和进展中起关键作用（Hubbard and Rothlein, 2000;Blankenberg et al.,2001）.血细胞与血管内皮细胞的粘附聚集是动脉粥样硬化炎症反应的起始过程，这些粘附分子确保了细胞之间有序地相互作用.由于白细胞与内皮细胞粘附力的加强，白细胞牢固地粘附于血管壁并且开始向内膜迁移，粘附的每一个阶段由不同家族的粘附分子所介导.

研究表明，血管壁炎症反应的发生首先是化学诱导物如单核细胞化学诱导蛋白 1、巨噬细胞克隆刺激因子，信号分子如白细胞介素、生长因子、细胞表面粘附分子等表达水平发生改变，在动脉内壁增厚时，单核细胞和T淋巴细胞参与该炎症过程，变成泡沫细胞，局部巨噬细胞介导的炎症反应包括分泌骨形态发生蛋白（MMPs），损伤Ⅰ型胶原，斑块形成；同时释放IL-6刺激肝合成CRP，经血液粘附到受损的内皮细胞膜上，激活补体（Cao etal.,2003;Nawawietal.,2003;Tedguiand Mallat,2006;Vasan,2006）.另外，低密度脂蛋白（LDL）特别是氧化低密度脂蛋白（OXLDL）与动脉硬化的早期斑块形成有密切关系.OXLDL可引起一系列反应，首先激活蛋白激酶C、转录信使核因子κB（NFκB），使编码血管紧张素转换酶活性的基因表达上调，局部产生血管紧张素Ⅱ，促进内皮细胞表面粘附分子和提高氧化的酶表达.这些作用可以激活和放大冠状动脉内皮细胞的反应，导致内皮功能失调，在内皮血液表面出现凝血反应，动脉的内皮下出现轻度的炎症，可以引起内皮增厚，斑块形成，最后出现临床症状.内皮功能改变可以使组织纤溶酶原活性物分泌降低，血小板激活，局部产生组织因子，胶原暴露，形成凝血前状态.而选择素是目前所知反映血小板活化与释放反应最特异的标志物，在炎症和栓塞中起着中心环节作用（Cao et al.,2003;Nawawi et al.,2003;Tedgui and Mallat,2006;Vasan,2006）.

5 纳米材料对心血管系统影响研究展望

综合目前国内外针对纳米材料或细粒子对心血管影响的作用机制所提出的假说主要包括：1）氧化应激与炎症反应假说，认为进入呼吸系统的纳米材料或细粒子可引起肺部和全身的氧化应激或炎症反应，激活凝血机制、削弱血管功能和增加动脉硬化；2）血液粘度与血管状况改变假说，认为纳米材料或细粒子的暴露可增加纤维蛋白原生成，从而引起血液凝集、血栓形成以及血液粘度增加.血液粘稠度增加会导致严重的心血管疾病；3）心脏自主神经功能改变假说，认为纳米材料或细粒子暴露可改变自主神经反射等机制，减少副交感神经的心脏信号传导，引发心律不齐等.

目前已有的研究成果和提出的假说为我们深入研究纳米材料对心肺损伤的分子机制及其对心血管系统功能的影响提供了很多有益的提示和理论依据.亟待解决纳米材料对心血管系统影响的基础科学问题包括：1）实验所用的纳米材料的物理化学参数（形状、大小、尺寸分布、表面结构、电化学特性）应进行科学表征；实验动物的染毒方式、剂量、频次和暴露时间应有足够的依据.从而使观察到的实验的终点效应具有科学性和可比性.2）着重于从机体的整体水平进行研究，而不是仅从某一类细胞或组织的损伤开展研究.即在研究肺损伤的同时，应探讨神经内分泌调节、免疫损伤介导的全身炎性反应与心血管系统的影响、应激反应与血纤溶系统的关系.3）纳米材料对机体的影响的特点仍是一个低剂量-长时间作用，因而机体损伤信号的传导机制应重点而深入地研究，特别是不同细胞间的信号传导机制尚未开展，是研究的空白点.4）目前纳米材料对心肺损伤的机制仍不明确，提出的各种假说还需要进一步验证.

随着纳米材料的日益广泛应用，纳米材料已逐步大量进入环境，纳米产品生产者和消费者的暴露机会增加.这意味着纳米材料和纳米颗粒将有更多的机会与血管、血液及其中的成分发生相互作用，从而对人类健康造成重要影响.然而由于目前相关研究证据极少，尚不能获得足够的生物学终点以明确纳米材料物理化学参数（形状、大小、尺寸分布、表面结构、电化学特性等）与心血管系统毒作用的关系以及心血管毒性产生的直接或间接作用及其分子调控机制.由于心血管疾病也是环境因素诱导的人类重大疾病之一，严重威胁人类健康与生命，因而开展典型纳米材料暴露所致心血管系统毒作用及其机制的研究，可以更好地利用纳米材料的正面效应，防患于未然，预防、减少或消除其对健康可能产生的不良影响，为纳米材料安全性评价技术与标准的建立提供理论和技术基础.

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Research Progress of the Influences of Nanoscale Materials on the Cardiovascular System

XI Zhu-ge*
Institute of Health and Environmental Medicine,Academy of Military Medical Sciences,Tianjin 300050

1673-5897（2010）1-001-08

R994.6

A

袭著革（1966—），男，军事医学科学院卫生学环境医学研究所研究员，环境毒理学研究室主任，博士生导师，主要从事环境化学污染物的生物毒性效应与健康危害评估技术研究.

2009-04-20 录用日期：2009-05-24

国家自然科学基金项目（No.20877102）；国家高技术研究发展计划（863） 项目（No.2006AA03Z330）；国家环保部公益性行业专项（No.200709048）

袭著革（1966—），男，研究员；*通讯作者（Corresponding author），E-mail:xzg@tj.edu.cn