2009年非酒精性脂肪性肝病临床研究进展回顾

施军平 范建高

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感性相关的代谢应激性肝损伤，包括单纯性脂肪肝（SFL）、脂肪性肝炎（NASH）及其相关的肝硬化。NAFLD除直接或通过促进并存的其他肝病的进展，导致肝衰竭和肝细胞癌（HCC）外，还参与2型糖尿病和动脉硬化的发病，已成为发达国家慢性肝病的首要病因。在过去的一年中，随着生化、影像和制药学等技术的发展，NAFLD在流行病学、预后、转归和诊治等临床研究方面均取得了一定的进展[1～11]，现简要回顾如下：

一、流行病学

由于研究人群、样本量和研究方法的不同，世界各国NAFLD患病率介于10%～78%，差异很大[1～3]。欧洲成人NAFLD患病率为20%～24%，儿童为15%～20%。美国的两项大型流调显示，在1825例具有脂肪肝危险因素的人群中，磁共振质谱分析（MRS）发现肝脂肪变检出率为31%，在不明原因的肝酶升高者中，NAFLD检出率只有5.5%，提示当前有可能高估了NAFLD的患病率。亚洲普通人群NAFLD患病率约为14%～30%。因此，目前NAFLD在全球普通人群中患病率约为20%～30%，且有逐渐增高的趋势。希腊Avgerinos等分析了1991年～2006年期间2049例肝活检组织学的检查结果，表明脂肪性肝炎患者的比例在升高（由5%到23%），而病毒性肝炎在下降。台湾陈祁玲等研究显示HBV合并HCV感染者NAFLD检出率显著高于普通人群[4]。

各地资料显示肥胖、2型糖尿病、高脂血症等仍是NAFLD快速增加的主要原因，但病因谱发生了变化[1～4]。以色列学者Mahamid等研究表明，每天饮用功能饮料500ml以上连续6月，NAFLD患病率较正常人升高3倍（65%），且与饮料摄入量呈正相关。尽管高尿酸血症被认为是代谢紊乱的一个重要表现，但来自厉有名等的研究显示高尿酸血症患者NAFLD发病率增加，且与尿酸水平呈正相关[4]。

肝移植与NAFLD发病的关系是2009年几个重要学术会议关注的焦点[1]。法国Dumortier等随访599例肝移植患者发现，NAFLD发病率为31.1%，其中53%为轻度肝脂肪变，29%有窦周纤维化，3.5%为NASH，2.25%已发生肝硬化。肝脂肪变已成为肝移植患者常见的并发症之一，与移植后肥胖、他克莫司的应用、糖尿病、高脂血症、高血压以及移植前肝脏基础疾病（酒精性肝病和脂肪肝）等密切相关。同样，法国1项对156例肝移植患者随访5年的资料发现，51.7%患者发生代谢综合症（MS），平均发生时间为22月，危险因素为基础疾病是酒精性肝硬化、丙型肝炎肝硬化以及移植前有糖尿病者，但MS并不增加这些患者心血管事件的发生率。

二、自然转归和预后

在NAFLD漫长的病程中，NASH为NAFL发生肝硬化的限速步骤。NAFL患者肝病常呈静止状态（除非受到”二次打击”发生了NASH），随访10～20年肝硬化发生率仅0.6%～3%，而NASH 患者10年内肝硬化发生率为 15%～25%[1，3]。Rafiq等对 173例 NAFLD患者随访18.5年结果显示，总死亡率为59.5%，NASH患者肝病死亡显著高于SFL，但两者总死亡率并无显著差异，主要是因为NAFLD个体首要死因并非肝细胞癌（6.9%），而是心血管疾病（CVD，12.7%）和肝外恶性肿瘤（8.1%）；就肝病本身而言，NAFLD转归主要取决于其肝脏组织学类型，而要评价肝硬化相关的影响至少需要20年以上时间，只是目前多数研究随访时间不够长到可评估其临床结局。美国学者Sanyal等认为Child-Pugh评分B、C级的NASH相关肝硬化患者死亡率与丙型肝炎肝硬化并无显著性差异，腹水、肝性脑病、消化道出血和肝癌等并发症发生率也基本一致。因此，NASH相关肝硬化预后与病毒性肝炎所致的肝硬化相似。日本Hashimoto对137例NASH随访17年发现，5年肝癌累计发生率为7.6%，危险因素为年龄、AST水平、炎症活动、进展性肝纤维化。Reeves等报道英国Newcastle癌症中心2009年1～8月收治的73例HCC患者中27%为NAFLD所致，较1995年～2000年明显增高（3%）。来自2009年AASLD的一项研究显示，NAFLD增加了无肝硬化HCC的风险，NAFLD所致的HCC中肝硬化仅占10.5%。来自中国香港和杭州的研究表明，HBV感染者并存的SFL和MS，通过糖脂毒性促进肝纤维化进展，增加癌变风险，并降低干扰素抗病毒治疗后的持久病毒学应答[4～6]。随着肥胖及其相关代谢紊乱起病渐趋低龄化而其程度日益加剧，NAFLD对肝脏健康的影响在不久的将来可能会变得愈来愈严重。

三、NAFLD与代谢紊乱

有研究表明NAFLD比BMI和腰围更能准确地反映危险因素聚集和动脉硬化，即使是体重、血脂、血糖均正常的NAFLD患者，在随访中糖脂代谢紊乱和冠心病发病率亦显著增高[1～3]。澳大利亚Adams等对109例NAFLD随访11年后发现糖尿病和MS发生率分别为18.9%和33.3%，明显高于无脂肪肝患者（分别为6.1%和22.6%）。高鑫等研究显示即使代谢正常的肝脂肪变患者与无脂肪变患者比较，空腹胰岛素水平和HOMA-IR显著升高，24小时动态血糖平均水平也显著增高，夜间血糖就开始升高，认为肝脂肪变导致肝脏IR，早于外周IR，且可加重外周IR[4]。美国Cusi等认为2型糖尿病（DM）患者NAFLD/NASH患病率高于我们原先估计的水平，因为绝大多数NAFLD患者ALT水平在正常范围内；对糖尿病患者建议尽早进行干预，预防NAFLD发生；将DM筛选的方法用于NASH患者，以提高NAFLD/NASH的检出率[7～10]。

有资料表明NAFLD患者CVD发生率增高；对糖尿病、高血压、高脂血症等进行校正后，NAFLD仍是CVD额外的危险因素；在NAFLD长期随访中，CVD是最主要的死因[11]。但lawlor等对NAFLD与心血管疾病相关性的荟萃分析表明，仅有3项研究显示NAFLD与CVD发生相关，因为ALT和GGT水平增高并不等同于NAFLD，还需要进一步研究。Adinolfi等认为NAFLD可促进慢性丙型肝炎患者动脉硬化的发生。

最近提出，肠道脂质增加可激活肠－脑－肝轴抑制肝依赖性葡萄糖的产生。在肥胖和IR时，下丘脑对脂质信号抵抗破坏了对肝糖的调节，从而损害糖稳态，因此有关内分泌激素与NAFLD发病的关系受到关注。意大利Rolia和Carulli等发现NASH患者甲状腺功能减低发生率显著高于其他慢性肝病和正常人群，伴甲减的女性NASH患者发生HCC风险增加3倍，主要原因可能为增加的TSH通过肝细胞上的受体促进脂肪合成和leptin分泌，并直接参与炎症反应。Ayako等的研究显示，绝经后女性脂肪肝发生率增高，且汇管区炎症严重，而没有雌激素替代治疗者汇管区炎症更严重。总之，NAFLD（包括NAFL）与代谢综合征互为因果，NAFLD可能比BMI所反映的总体肥胖和腰围所提示的内脏性肥胖更能预测危险因素的聚集。即使是体重正常的NAFLD患者，随访6～15年2型糖尿病、代谢综合征和冠心病发病率亦显著增高[1～3]。

四、诊 断

肝脏组织病理学至今仍是诊断NAFLD的“金标准”，并可准确地区分NAFL和NASH及判断纤维化程度，从而有助于探讨NAFLD自然史和评估临床疗效。但要注意取样误差对诊断的影响（肝脂肪变、气球样变、窦周纤维化、Mallory小体一致性较好，嗜酸小体和小叶内炎症则较差）[1，4，7]。对诊断 NASH 所必需的最基本的病理学特征尚未统一认识，肝脂肪变、小叶内炎症伴气球样变可能为基本条件，可有或无窦周纤维化和Mallory小体。最近Brunt等认为汇管区慢性炎症（PCI）与NASH患者纤维化进展密切相关。Tandr还认为小泡性肝脂肪变也是反映NAFLD严重程度的病理学特征。来自AASLD的文献报道，ALT正常（＜35IU/L）的NAFLD患者肝活检发现NASH或可疑NASH占36%，故ALT正常与否不能作为判断NASH的指标。

由于肝活检有创伤，存在采样误差和标本穿剌偏移现象，不同病理医生的评估结果一致性尚待提高。为此，寻找NAFLD的无创检查或生物指标为当前研究的热点[1，3，4，,7]。放射影像学目前被广泛用于 NAFLD的日常诊断。腹部超声和CT对无明显肝纤维化的弥漫性脂肪肝诊断的敏感性高，MRS可准确判断肝脏脂肪含量。然而这些影像学检查不能区分NAFL和NASH，难以早期发现肝硬化。肝脏瞬时弹性超声用于慢性病毒性肝炎患者纤维化诊断具有无创、快速、客观等优点，来自香港和法国的研究显示肝脏瞬时弹性超声对合并内脏性肥胖的NAFLD患者肝纤维化的诊断同样有价值。以众多临床参数（例如老年、肥胖症、糖尿病、高甘油三酯血症、高血压等）为基础的判别模型虽有助于NASH和进展性肝纤维化的诊断，但其实际应用价值仍待明确。较多研究显示，血清细胞角蛋白（CK）-18可鉴别SFL和NASH，NASH患者CK-18显著增高而治疗后则可降低。Fitzpatrick等认为CK18也可用于评估儿童NAFLD严重程度和监测疾病的进展[10]。

五、治疗

（一）饮食和运动[1]Sofi等认为长期食用橄榄油（n-3多不饱和脂肪酸）可使NASH患者血清酶学和HOMA-IR改善，伴脂联素水平升高和肝脏脂肪减少。Masahiko等研究显示多不饱和脂肪酸能改善肝组织EPA含量低的NASH患者血清学指标和肝脏炎症，对肝组织EPA含量高的患者的效果则不明显。Masahiko等认为有氧运动不仅能改善肝脏和肌肉IR，也能改善脂肪组织IR，即使BMI和腰围无明显的改变。Johnson等研究显示即使是无氧运动，每周运动量增加60分钟可使NAFLD患者体重下降，伴内脏脂肪和肝脏脂肪减少，但皮下脂肪减少不明显。2009年EASL的一项研究显示尽管饮食干预和运动40月能改善生化学指标，但仅有20%NASH患者肝组织学得到改善。

（二）控制体重 通过饮食和运动来减重是最有效的、也是最安全的方法[1，3，7，9～11]。少数随机、双盲、安慰剂对照试验（RCT）显示奥利司他可降低ALT水平和减少肝脏脂肪，但多数研究认为其不能改善肝脏组织学。一项荟萃分析认为减肥手术只对重度肥胖患者有效。Alexander等对20例恶性肥胖施行腹腔镜可调节胃束带术，6月后体重和血清IL-6和CRP水平下降，伴肝酶和IR改善，其机制涉及减肥手术使脂肪组织合成IL-6减少并抑制肝脏SOCS3的表达等。

（三）胰岛素增敏剂 胰岛素增敏剂治疗NAFLD的作用机制、安全性以及长期疗效等依旧是研究的热点[1，3，7，9～11]。目前正在美国进行的有二甲双胍治疗儿童NAFLD以及匹格列酮联合维生素E治疗非糖尿病性NASH的RCT。Dawn等研究认为罗格列酮联合二甲双胍或氯沙坦治疗NASH疗效并不优于单用罗格列酮。但EASL会议上的一项RCT显示，罗格列酮治疗40月可降低ALT和改善IR，但对炎症和纤维化改善不明显，表明长期应用胰岛素增敏剂并不能改善大多数NASH患者的肝组织学。日本Reako等发现小剂量匹格列酮（7.5mg/d）治疗NAFLD同样有效且较常规剂量更安全。

（四）调脂药物 Hari等的一项RCT认为非诺贝特对NASH组织学改善无益。Vipul等发现他汀不仅能改善 NAFLD 患者肝酶异常，且有免疫调节作用[1，3，7，9，11]。但AASLD会上一项研究认为他汀的安全性仍不容忽视，尤其在强化降脂治疗患者，在报道的138例急性肝衰竭患者中有10例由他汀所致。

（五）保肝药物 由于上述治疗方法至多仅使50%NASH患者肝组织学改善，因此保肝药物治疗NASH 也重新受到重视[1，3，9，10]。多个大样本 RCT 显示单用维生素E无效；大剂量UDCA联合维生素E可能有效，但可能仅是降低肝酶水平而无组织学改善。亦有研究显示水飞蓟素和α-硫辛酸能改善NASH患者的生化学指标。

尽管在过去的一年里，NAFLD的诊治未取得突破性进展，但这些研究对我们临床研究不乏为很好的启示。一些新的药物和方法，如甲状腺激素受体激动剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、益生菌、水飞蓟宾-磷脂-维生素E复合物、脂肪酸胆汁酸复合剂、胆汁酸磷脂复合物、法尼酯衍生物X受体激动剂 INT-747以及β葡萄糖神经酰胺在动物实验水平显示了一定的治疗前景。

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