立体定向引导125 I间质内放疗治疗胶质瘤的现状

于 新

(中国人民解放军海军总医院,北京 100048)

胶质细胞瘤是颅内最常见的恶性肿瘤,其发病率约占全部颅内肿瘤的33.3%～58.6%,多数为高恶度胶质瘤,由于其具有侵袭性和侵润性且生长速度快等特点,患者预后不能令人满意,虽经积极的手术、放射治疗和化学治疗,大部分胶质瘤患者的存活期在诊断后 2a以内。对手术并放化后复发的患者更无有效治疗方法。自上世纪 80年代始放射性同位素碘-125(125I)籽粒被用于胶质瘤的间质内放疗,经大量的临床实践证实确实明显延长了患者的生存时间,这种治疗的效果与姑息性肿瘤细胞缩减术相当。即使是预后极差的患者,辅助125I间质内放疗后也能得到明显的改善效果,具有很好的治疗前景。

1 物理性质及放射生物学特征

125I为纯弱γ射线放射源,为外包钛合金的密封结构,长4.5mm,直径0.8mm,内有3.0 mm×0.5mm的银柱吸附125I,其外壁是厚度为 0.05mm的钛壳,半衰期为 59.6 d,平均能量为27～35 keV,组织穿透能力为1.7～2.0 cm,平时可以保存在铅罐中,使用时取出。与普通外科放疗和立体定向放射外科治疗不同,间质内放疗的特点是：①放射源被植入肿瘤内,绝大多数的能量释放被肿瘤组织吸收,周围脑组织的受照剂量则很小;②射线呈持续性低剂量释放,可被看做是无限小的多次分次剂量照射,符合超分割治疗原则,生物效应明显提高,因此可以杀灭各期的肿瘤细胞;③在组织中剂量分布呈几何学下降特点,在植入粒子周围的正常组织中有陡峭的剂量坡度分布;④靶区周围的累计受照剂量较高,这正是为减少肿瘤复发所要求而其他放射治疗方法不能实现的。已研究证实,放射治疗后,低级别胶质瘤复发的部位多位于放射剂治疗体积的边缘部位,而高级别胶质瘤复发的部位多位于放射治疗体积的边缘 2 cm以内。

2 植入方式和质量验证

125I籽粒间质内放疗包括暂时性和永久性两种方式。暂时性间质内放疗是将载有放射源的导管植入肿瘤内,经数日至数十日不等的治疗后将导管及放射源取出,其放射籽粒活度较高,每枚 10～20mCi,累计放射总剂量为 100～400Gy。永久性间质内放疗是将放射源直接植入靶区,其放射籽粒为低放射剂量率,每枚活度约 0.4～1.0mCi,累计放射总剂量为 60～80 Gy,因其射线缓慢释放,可明显降低放射性损伤相关性严重并发症(包括放射性坏死)的发生。永久性低剂量率间质内放疗的125I可以永久性放置在脑内,并不需要取出。植入方式可分为术中植入法和定向植入法,术中植入法是在显微外科手术切除肿瘤后,直接将放射籽粒源植入术腔周围的残存肿瘤内;定向植入法则又分为影像学(CT或MRI)引导和立体定向引导的植入法。多通过放射治疗计划系统确定所植入籽粒的放射活度、位置、数目等。粒子植入过程中由于受脑组织结构或立体定向植入机械误差的影响,加之有时肿瘤质地过韧(硬)或过软,可导致粒子的植入位置与术前计划不吻合,因此术后质量验证是很有必要的,所植入放射源的移位最好控制在1.5mm以内。

3 治疗计划系统(TPS)

最理想的立体定向125I籽粒间质放射治疗的 TPS应该具有下列功能：①具有立体定向手术计划系统的功能,即：为临床医师提供交互式的头颅断层图像输入和三维重建工具,识别并建立头颅、病灶(靶区)及颅内重要结构的几何描述。在辅助医师制定手术方案时,分析病灶周围解剖结构情况,仿真手术过程并模拟显示手术路径与重要器官的关系,提供最佳路径,确定最优化合理的手术计划;②具有立体定向间质内放射治疗的规划功能,即：指导医师在立体定向技术引导下,利用最少的穿刺布源通道,(通常为 1～2个,最多不超过3个),实现线性布源的原则,在肿瘤组织的不同部位放置一定数目的125I籽粒放射源,使植入的不同部位、不同放射活度的各放射源组合形成的有效放射剂量曲线,合理地包埋覆盖全部肿瘤靶区,实现肿瘤靶区三维适形,以达最佳治疗效果,并对周围正常神经组织尤其是重要结构或放射敏感组织加以保护,使其受照剂量在安全范围内。③术后质量验证功能：术后即行脑CT扫描,将CT扫描图像与术中MRI定位图像进行图像关联与融合,计划系统自动拾取 CT显示的每个粒子并形成实际的间质放射的剂量分布,将实际剂量分布曲线与术前设计的剂量分布曲线进行对比,并计算两剂量曲线对靶区覆盖的重合率,如发现术后实际剂量分布与术前设计差距较大,剂量曲线对靶区的包裹不理想,则应进行相应的补救措施如增加外放射治疗或再次粒子植入。

4 目前的临床应用情况及疗效

4.1 低恶度胶质瘤的治疗125I籽粒间质内放疗治疗低恶度胶质瘤取得了显著疗效。Ju low等治疗27例低级别(Ⅰ～Ⅱ级)胶质瘤,10例Ⅲ级,6例Ⅳ级胶质瘤,随访表明125I能有效延长无法手术及复发的胶质瘤患者生存期。Kreth等综合了文献中报道的病例,共239例患者,平均随访 10.3a,5、10、15 a的生存率分别为 56%、37%和 26%,疾病无进展生存率分别为45%、21%和14%,恶变率分别为33%、54%和67%。Peraud等应用显微手术切除结合术后立体定向125I籽粒植入治疗 11例儿童功能区低恶度胶质瘤,为临时性植入,头皮切口2 cm,颅骨钻孔6mm,应用3D计划系统软件指导植入,平均 26 d后取出载有低活度125I籽粒的导管,肿瘤周边受照剂量为 54Gy,平均31.5个月的随访结果显示,4例完全消失,7例病变体积减少 50%以上。无放射性水肿和放射性并发症,无肿瘤复发。仅有 5例患者神经功能缺损症状轻微改善。

4.2 高度恶性胶质瘤的治疗 肿瘤局部复发或进展是高度恶性胶质瘤死亡的主要原因,临床研究已经证实,不论是暂时性还是永久性间质内放疗都可以得到理想的肿瘤控制并能明显延长绝大多数患者的生存期,特别是对于手术及放化疗后复发的胶质母细胞瘤(GBM)和间变性星形细胞瘤(AA)。Patel等随访了40例行永久性间质内放疗的GBM患者,总放射剂量为 120～160 Gy,平均生存期为 47周,无一例出现放射性坏死及放射性损伤。Gaspar等对37例GBM和22例间AA术后或放疗后复发进行了粒子植入研究,肿瘤周边放射剂量率为 0.05Gy/h,累积剂量100 Gy,平均随访 40个月,86%死亡。GMB 1、2a生存率分别为44%和13%,AA的 1、2、3 a生存率分别为 76%、55%和 32%,全组平均生存期为1.34 a,GBM的平均生存期2.04 a。Leibel等报道了一组 95例复发胶质瘤患者,该组患者先行常规放疗,放疗剂量为40～72Gy,随后行125I间质内放疗,放疗剂量为 52.7～150 Gy,AA平均生存期为18.7个月,GBM生存期平均为12.5个月,49%的患者因靶区高剂量放射导致放射性坏死而再次手术治疗。

4.3 儿童胶质瘤的治疗 对位于重要功能区和脑深部、手术全切困难的儿童低度恶性胶质瘤(WHOⅠ,Ⅱ),由于术后外放疗的副损伤较大,间质内放疗或许可为治疗提供新的希望。Peraud等认为,对于肿瘤＜40mm的肿瘤,可以先行定向活检明确肿瘤性质后向肿瘤中心植入放射性125I籽粒。对于肿瘤直径＞40mm的患者,则可先行手术切除部分肿瘤,再于手术3～6个月后施行间质内放疗。Peraud等运用显微手术结合间质内放疗治疗 11例患者,术后患者平均随访31.5个月,治疗全部有效,其中 7例完全缓解,4例部分缓解,手术和或定向穿刺后未出现新的症状。在随访期间,有 5例患者神经功能缺损症状轻微改善,无一例患者出现神经功能恶化症状。Herrera等单纯行125I内放疗治疗12例儿童WHOⅠ级胶质瘤,瘤周累积剂量为 60～100Gy,术前肿瘤体积平均为 17.9 cm3,6个月后肿瘤体积缩小到治疗前的60%,12个月后缩小到 26.5%,24个月后缩小到 8%,30个月后缩小到 1%。总之,间质内放疗治疗儿童局部胶质瘤可以取得良好的效果,有效的缓解患者的症状,提高患者的生活质量,降低手术的致残率、致死率。但对间质内放疗单独或者联合显微外科治疗儿童部位复杂的高级别胶质瘤的风险及收益,尚数据及长期随访资料来证明。

4.4 脑干肿瘤的治疗 Julow治疗1例脑干胶质瘤患者,术前肿瘤体积为 1.98 cm3,随访42个月后肿瘤体积为0.573 cm3,缩小 65.5%。另 1例脑转移瘤患者术前病灶体积为6.05 cm3,随访 8个月后,肿瘤体缩小 97.4%,仅有 0.16 cm3。结论为对于脑干的小体积胶质瘤,可活检明确后立即行间质内放疗。Chuba等治疗了9例脑干胶质瘤患者(1.2～2岁),其中有 8例患者为弥漫型脑桥胶质瘤患者,1例病变位于中脑。脑桥胶质瘤患者行外照射治疗 50 Gy,于 4～6周后行125I内放疗。处方剂量为82.9Gy,剂量率为4Gy/h,有4例患者在7～9个月内死亡。患者总体的平均生存期为 10个月。其中 1例低级别胶质患者随访 36个月后出现脑水肿症状,活检未发现肿瘤细胞,给予高压氧治疗后好转。Mundinger等通过125I间质内放疗治疗 29例脑干胶质瘤患者,亦取得了良好效果。

4.5 颅内转移瘤的治疗 Dagnew等共治疗了26例颅内转移瘤患者,于手术肉眼全切肿瘤后永久性植入125I。术后平均随访 12个月,肿瘤局部控制率为 96%,3例发生远处转移。所有患者术后KR评分无下降且部分较术前上升,平均生存期为 17.8个月。认为对于一些患者全身状态较差,开颅手术风险高的患者可以考虑行125I内放疗。

5 问题及展望

粒子植入治疗是在不均匀剂量率模式下的照射,目前所能做到的是靶区的高度适形,但无法达到像外照射那样均匀的剂量分布。因此靶区周围的部分肿瘤细胞可能因接受的照射剂量不足而不能被全部有效杀灭,成为肿瘤复发的原因之一。目前文献中报道的肿瘤周边处方治疗剂量存在较大差别,确定最理想的剂量将在不影响疗效的前提下使毒副反应的发生率和严重程度进一步降低,这需要在以后的临床研究工作中探索。另外,胶质细胞瘤是否因其组织类型、分子结构和基因结构的不同而对间质放疗的敏感性存在差异,化疗药物是否能够增加肿瘤对间质放疗的敏感性等有趣问题值得进一步研究。