耐多药结核当今治疗概述

杨令国

世界卫生组织（WHO）发布的耐多药结核流行状况的检测报告表明，近年全球耐多药结核（MDR-TB）的发生率已达到创记录水平，我国MDR-TB的流行情况亦十分严重。由于MDR-TB治疗效果差，慢性排菌造成更多的MDR-TB传染源，是造成近年结核病疫情难以控制的重要原因之一，给结核病的防治工作带来了严峻挑战。MDR-TB的治疗研究与探索是降低结核病发病率和病死率的关键[1]。

1 MDR-TB的流行概况

MDR-TB指至少耐异烟肼及利福平2种或2种以上主要抗结核药物，或指耐除氨硫脲以外的5种基本抗结核药物中2种或2种以上者[2]。WHO估计全球有5000万人受到耐药结核菌的感染，而2/3以上的结核病有发生MDR-TB的危险，第3次全球耐药结核病监测报告显示，有些国家和地区的获得性耐多药率高于30%[3]。我国是结核病高负担国家之一，疫情的严重性仅次于印度，结核病发病数位居世界第二，且我国结核病耐药情况十分突出。2000年全国结核病流行病学抽样调查表明，耐多药的初始耐药率为7.6%，获得性耐药率为17.1%，尤以对异烟肼和利福平同时耐药的MDR-TB发生率高[4]。近年的临床耐药监测结果也显示含H+R的多耐药率处于较高水平并有逐年上升趋势。最近报道的一组136例痰菌阳性患者的药敏试验表明，总耐药率达62.5%，耐多药率达41.9%[5]。还有报道一组152例二线抗结核药物治疗失败的患者，对四种一线抗结核药物的耐多药率达100%[6]。进一步表明MDR-TB的流行现状已经到了十分严峻的地步。可以说能否有效地治疗MDR-TB，关乎结核病防控工作的成败。

2 MDR-TB产生的原因

虽然MDR-TB产生的原因很多，但主要是人为因素造成的[7]。结核菌可以通过基因突变的方式随机产生自然耐药菌株，但其发生的频率却很低，要同时出现耐两种或以上（特别是耐异烟肼和利福平的菌株）的自然变异株几乎是不可能的。由于不规则用药可以诱导结核菌基因突变，使耐药率增加。因此认为，MDR-TB不是自然变异的结果，而是人为因素使然。大多数MDR-TB是由于治疗方案和对患者管理不当，造成不规律用药或中途停药所致。由于耐药结核患者不仅成为难治甚至有可能成为不可治愈的患者，更为重要的是他们持续传播耐药结核菌，使感染者成为原发性耐多药结核菌感染者，造成严重的流行病学和公共卫生后患。孟祥红等[8]对107例MDR-TB患者耐药原因分析表明，原发耐多药耐药者为12例，占11.2%；获得性耐多药者为95例，占88.8%。获得性耐多药构成比例明显高于原发耐多药，认为耐多药的原因主要是不规则治疗所致，也支持上述观点。

3 MDR-TB的治疗

鉴于MDR-TB的危害性和难治性，首先应从源头上控制MDR-TB的发生和流行。直接督导下的短程化疗（DOTS）策略是预防和减少MDR-TB的有效措施。1998年WHO又提出了针对MDR-TB的DOTS-Plus策略，即在DOTS策略的基础上，根据药物敏感性试验结果，采用包括二线药在内的有效药物对MDR-TB患者进行治疗，最大限度地减少患者对健康人的传播。DOTS-Plus策略是对DOTS策略的补充，它更关注二线抗结核药物的使用和个体化的治疗方案[9]。针对MDR-TB的不同情况应采取不同的对策：①对原发MDR-TB，既往未使用抗结核药物、用药情况不详或用药时间不足1个月的患者，仍可使用标准的初治或复治涂阳化疗方案，但以每日用药为宜；②对获得性MDR-TB，即耐多药发生于已使用抗结核药物，用药时间达到或超过1个月者，应主要从第二线抗结核药物或其它有抗结核作用的抗生素中选择用药，如硫异烟胺、对氨基水杨酸、对氨基水杨酸异烟肼、阿米卡星、卷曲霉素、环丝氨酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、氯氟吩嗪等[10，11]；③对由合并症、药物不良反应等造成的不规则服药患者，应采用适当延长疗程，添加辅助药物等治疗方法。

近年研究较多的还有MDR-TB的免疫治疗。结核病是一种以细胞免疫功能低下为特征的疾病，除了缺乏足够的保护性免疫外，病原性免疫反应的发生发展是使结核病恶化的主要原因。因此联用一定的免疫制剂以调控机体的免疫状况，提高机体的免疫功能、消弱异常免疫反应，则可增加化疗的效果，缩短其疗程，是治疗MDR-TB的有效措施[12]。目前临床应用较多的免疫制剂主要有：①乌体林斯：乌体林斯是草分枝杆菌死菌苗制剂，具有免疫双向调节作用，李忆等[13]报道，在常规化疗基础上加用乌体林斯的治疗组患者病灶吸收好转率、肺部空洞闭合率及空洞吸收好转率、痰菌阴转率均较对照组有明显提高；②卡介苗多糖核酸、短小棒状杆菌疫苗、链菌制剂（沙培林）均是非特异免疫增强剂，主要增强细胞免疫功能，可激活T淋巴细胞，使其释放免疫活性物质，促进单核-巨噬细胞增生，增强巨噬细胞的吞噬与消化活力，同时也能调节体液免疫，使其恢复正常功能，在化疗的同时加用这些制剂均可使患者痰菌阴转率、病灶吸收率、空洞闭合率提高[14-16]；③γ 干扰素（IFN-γ）：IFN-γ 能够刺激巨噬细胞产生活性氮媒介物，杀伤或抑制结核分枝杆菌生长，在MDR-TB患者对抗结核治疗没有明显反应时，加用IFN-γ后临床症状可得到明显改善[17]。

在抗结核新药的寻找开发方面，近年也进行了不少有益的探索。自 20 世纪 50 年代，异烟肼（INH）、利福平（RFP）、链霉素（SM）等老一代抗结核药对防治结核病起到重要作用。但由于MDR-TB的增多，只凭这些老抗结核药物显然已经不能满足临床的需要。目前应用的二线抗结核药物如硫异烟胺、环丝氨酸、阿米卡星、卷曲霉素等，也由于抗菌作用较弱、交叉耐药、不良反应发生率高及患者依从性差等原因，对MDR-TB的疗效也不够理想。因此，寻找新的抗结核药物对MDR-TB的治疗显得尤为重要。目前应用于治疗MDR-TB的新药主要有：①新氟喹诺酮类：新一代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核活性，由于结核菌对氟喹诺酮类产生自发耐药突变率很低，与其它抗结核药之间也无交叉耐药性，因此目前已成为治疗MDR-TB的主要选用药物之一，这类药物的主要优点是胃肠道易吸收，半衰期较长，组织通透性好，不良反应也相对较少，适合于长程给药，该类药物在感染部位的浓度较高，在痰、支气管黏膜、肺等组织的药物浓度是血清浓度的2倍或更高；近年用于MDR-TB治疗的新氟喹诺酮类主要有司氟沙星（SPFX）和莫西沙星（MXFX）；单杨义[18]报道采用莫西沙星与力克肺疾、乙胺丁醇和利福喷丁联合治疗74例复治涂阳MDR-TB患者，痰菌阴转率为79.7%，随访的56例阴转患者中无1例复阳，病灶吸收率83.7%，空洞闭合率为55.5%；②新大环内酯类：许多难治性结核病系因感染细胞壁缺损的L型结核所致，INH等药物主要作用于细菌的细胞壁，故不能凑效，如果合用抑制细菌蛋白合成的大环内酯类药，易于发挥良好的抗菌作用，这类药物主要有罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等，其中抗结核作用最强的是罗红霉素；阿奇霉素对酸稳定，口服容易吸收，组织穿透性好，药物在组织和细胞内浓度远高于血药浓度，具有抗炎、免疫调节、抑制细菌毒力等作用，与INH、RFP合用时有协同作用[6]；③阿莫西林-克拉维酸钾[19]：结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，具有β内酰胺酶抑制作用的克拉维酸扩大了阿莫西林的抗菌范围，大大增强了阿莫西林这类青霉素族的抗结核作用，阿莫西林-克拉维酸通过与结核分枝杆菌DNA结合，抑制其转录从而抑制分枝杆菌生长，同时它还具有促进细胞吞噬功能和杀菌活性的作用[20]，付毅等[6]采用力克肺疾、左氧氟沙星、卷曲霉素、阿奇霉素、阿莫西林-克拉维酸方案治疗27例经正规二线抗结核药物治疗失败的MDR-TB患者，达到了病灶显效率81.48%，12个月未痰菌阴转率81.48%的疗效，明显优于其它方案治疗组。对于伴有严重的空洞型MDR-TB、肺叶或一侧全肺毁损、支气管胸膜瘘或狭窄、支气管内膜结核大咳血以及化疗失败的患者，可考虑手术治疗，以提高治愈性，降低复发的可能性。对于顽固性空洞型肺结核还可以在化疗的同时实施介入治疗（支气管镜局部注射化疗），提高空洞的闭合率，加速痰结核菌的阴转。309医院林明贵等[21]报道了9例耐多药结核干酪性肺炎，在全身化疗的同时，加上内含抗结核药物凝胶，通过纤维支气管镜行病变局部肺段的介入治疗取得了较好的效果。

MDR-TB患者是对健康人群威胁最大的一类结核病患者，目前尚无有效的治疗方案。MDR-TB传染源长期存在，给结核病控制带来严重的威胁，迫切需要探索由新的、有效的抗结核病药物组成新的化疗方案，需要寻找开发高效、低毒、低耐药率的抗结核新药。

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