胃癌的发生发展治疗与线粒体的相关性研究进展

吴秋玲 ，周晓莉 ，刘竺华

（1.湖北中医学院，湖北 武汉 430065； 2.山西中医学院，山西 太原 030024）

人类线粒体DNA（mtDNA）为一长16569 bp的双链闭环分子。线粒体是细胞内氧自由基产生的主要场所，由于真核细胞mtDNA与核基因组相比，分子量小，缺乏组蛋白保护，易受致癌物攻击，且其缺乏损伤修复系统，因此是致癌物的重要靶点。近年许多肿瘤工作者对此进行了研究，取得了可喜的成绩。

1 胃癌的发病机制

1.1 mtDNA的核内整合在胃癌发生发展中的作用机制

基因不稳定在胃癌的发生中起重要作用。这种基因不稳定包括核基因组的不稳和线粒体DNA微卫星不稳定 （mtMSI）。由浅表性胃炎→萎缩性胃炎→胃癌癌前病变→胃癌的过程中，mtMSI的检出率似乎有增加趋势，提示mtMSI可能与胃癌的发生有关。凌贤龙等［1-3］的研究表明胃黏膜幽门螺杆菌（H.pylori）感染可导致人类mtDNA不稳及mtDNA的核内整合，mtDNA核内整合可能在部分胃癌的发生中起重要作用，并推测这种整合至少可通过两条途径引起细胞癌变：①通过引起核基因组的不稳定发生癌变；②通过改变细胞能量产生，提高线粒体氧化压力，引起线粒体酶表达异常和/或调控凋亡等途径来影响细胞的生物学行为，使其发生恶变。Habano W等［4］认为，mtDNA损伤或突变可能导致细胞增殖和凋亡的重要改变，使得细胞更容易发生癌变。Bcl-2和Bax是细胞凋亡调节基因家族的重要成员，但二者的作用截然不同，Bcl-2拮抗细胞凋亡，而 Bax则促进细胞凋亡。Hochhauser D［5］认为在细胞恶性转变过程中有Bcl-2和Bax mRNA表达异常。mtDNA核内整合与bcl-2和bax mRNA的表达无显著相关。

1.2 线粒体结构与功能变化在细胞凋亡中的作用

较早关于细胞凋亡的研究认为，凋亡的许多特性与细胞核的变化有关。最近的研究表明，在细胞凋亡早期，核染色体DNA未改变之前，线粒体已经出现结构和功能的变化，说明线粒体在细胞凋亡调控过程中起重要作用。线粒体功能紊乱，尤其是线粒体跨膜电位或线粒体膜通透性改变是细胞凋亡的重要环节。大量研究证实，几乎所有导致细胞凋亡的刺激因素都可引起线粒体结构破坏和功能障碍，因此线粒体在细胞凋亡中的作用日益受到人们的关注。Halestmp A P等［6］报道，细胞可能是通过线粒体通透性改变（mitochondrial permeability transition，MPT）释放促凋亡物质，进一步裂解DNA，使细胞发生凋亡。有专家认为，不管何种信号以及何种细胞类型，细胞在凋亡早期都会出现线粒体跨膜电位的下降，并认为这种改变是细胞发生凋亡的不可逆性关键环节。不同凋亡途径通过作用于线粒体膜来决定凋亡是否发生，对细胞发生凋亡的认识已经逐渐由细胞核为中心的调控模式转变为以线粒体为中心的调控模式。

线粒体在凋亡中的基本变化是线粒体通透性改变，并由此引起线粒体跨膜电位降低和促凋亡物质释放等一系列变化。行使这一功能的结构是线粒体通透性改变孔，最终导致染色质浓集、DNA核小体间断裂等典型凋亡表现。线粒体通透性改变孔周期性开放，以维持线粒体内电化学平衡及稳定状态。当线粒体通透性改变孔持续开放时，则出现线粒体跨膜电位降低甚至完全崩解。而线粒体跨膜电位的崩解与细胞凋亡关系密切，一旦线粒体跨膜电位消失，细胞就会进入不可逆的凋亡过程。在凋亡信号的刺激下，线粒体的膜电位会丢失，线粒体的通透性会发生变化，各种凋亡因子会从线粒体释放到细胞质中，它们或激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，或独立地破坏核染色质，从而表现出细胞凋亡的各种形态特征，如胞质浓缩及DNA的大规模片段化，最后细胞膜内陷形成凋亡小体［7］。

环氧合酶-2（COX-2）为线粒体中的一种酶，在肿瘤的发生发展过程中起重要作用，多数胃癌及癌前病变常表现为COX-2的过表达［8］。非甾体类抗炎药（NSAIDS）可通过抑制COX-2活性来抑制肿瘤细胞的生长和转移［9］。西乐葆是一种选择性COX-2抑制剂，常用于风湿性关节炎等疾病的治疗，近年发现其不但能抑制胃癌细胞增殖，诱导胃癌细胞凋亡，而且能抑制胃癌血管形成，降低胃癌细胞的侵袭能力［10］。

2 胃癌的治疗

2.1 蟾酥提取物

据报道，蟾酥提取物可通过多途径抑制肿瘤细胞增殖，影响细胞的生长［11］。蟾蜍毒素能够诱导肿瘤细胞分化与肿瘤细胞凋亡，恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性［12-13］。脂蟾毒配基作用后，弱荧光细胞比率增加，提示线粒体功能已经受到损伤，线粒体膜的通透性转换孔复合体开放，使内膜离子通道改变，线粒体内膜电位下降或丧失，导致细胞色素C等蛋白释放，诱导细胞进入凋亡程序。脂蟾毒配基对肿瘤细胞的作用机制与通过细胞内途径 （即线粒体通路）诱导人胃癌细胞发生凋亡有关，不同浓度脂蟾毒配基作用于细胞后，线粒体发生一系列变化，如线粒体膜电位消失、细胞色素C释放，促进半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3活化，因而导致癌细胞发生凋亡。

2.2 芹菜素（apigenin，API）

胡太平等［14］研究表明API可以使人前列腺癌细胞及人白血病细胞HL-60发生选择性周期阻滞，并诱导细胞凋亡。其诱导凋亡可能是通过细胞色素C的释放及半胱氨酸酶 （casepase-9，casepase-3）的激活而实现。同时指出，线粒体跨膜电位在维持线粒体膜的完整性和功能方面起着重要作用。API能降低BGG823细胞线粒体跨膜电位，促进细胞色素C释放。Bcl-2家族成员在细胞凋亡的线粒体途径中起重要调控作用［15］。

2.3 维生素E琥珀酸酯（vitamin E succinate，VES）

据报道，VES可阻断人胃癌SGO7901细胞周期，抑制DNA合成，诱导细胞凋亡，从而抑制胃癌细胞的生长［16-18］。 Neuzil J 等［19］的研究表明，VES 的抗癌作用优于α-TOH，可能通过抑制肿瘤细胞增殖、调节基因表达和诱导肿瘤细胞凋亡来发挥抗癌作用，并且对恶性肿瘤细胞具有高度的选择性而对正常细胞没有毒性作用。VES是α-TOH的6位羟基酯化连接琥珀酸根后生成的一种衍生物，缺乏氧化还原活性，能通过完整形式而非水解形式来发挥抗肿瘤作用。VES可以降低由化学致癌物苯并（a）芘诱导的小鼠前胃癌荷瘤数，减小肿瘤体积；在体外实验中发现，VES可以通过阻滞细胞周期、抑制细胞DNA合成、促进肿瘤细胞分化及诱导肿瘤细胞凋亡来抑制人胃腺癌SGG-7901细胞生长［20-21］。

2.4 表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）

有研究表明EGCG经线粒体途径诱导鼻咽癌细胞、胰腺癌细胞凋亡［22］。EGCG通过诱导人肺癌、鼻咽癌、胃癌、结肠癌等肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长。

2.5 胃康复冲剂

尹光耀等［23］的研究表明胃康复冲剂 通过改善胃黏膜上皮细胞核与线粒体的Zn、Cu、DNA含量及体内其他生物活性物质的水平，促进上皮细胞分化及亚细胞超微结构正常化，以维护机体内环境适应性调节机制，达到消除临床症状、逆转胃黏膜肠上皮化生（IM）和不典型增生（ATP）的效果。

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