多囊卵巢综合征助孕治疗研究进展

赵 娟

（南京中医药大学，江苏 南京 210029）

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种生殖功能障碍及糖代谢异常并存的内分泌紊乱综合征，持续性无排卵、雄激素过多和胰岛素抵抗是其重要特征。其发病率占生育年龄妇女的6%～10%，目前已成为无排卵性不孕症的最主要原因之一。PCOS的病因尚不清楚，诊断标准也存在争议。PCOS促排卵方案尚无充分依据可循，而PCOS的助孕治疗是改善PCOS生殖功能的关键。本文就目前PCOS的助孕治疗进展概述如下。

1 促排卵的前期治疗

PCOS患者诱发排卵时易发生卵巢过度刺激综合征（OHSS）及多胎妊娠危险，且大部分PCOS患者促黄体生成素（LH）水平较高，高LH水平可能导致促排卵过程中出现内源性LH峰，影响卵子质量。因此对PCOS患者进行促排卵的前期治疗提高排卵率、妊娠率、减少并发症是治疗的重要环节。付娟等［1］对PCOS患者采用不同方案治疗后再进行促排卵治疗的结局分析，显示PCOS患者辅助治疗后再进行促排卵治疗，其排卵率和妊娠率均高于直接促排卵治疗者。

1.1 生活方式的调整

50%～75%的PCOS患者具有肥胖的临床表现，主要是向心性肥胖和腰/臀比值增高。通过改善生活方式，如低热量饮食和耗能锻炼，肥胖的PCOS患者经过6个月治疗后体重减轻5%～7%可增加排卵率［2］。对肥胖的PCOS患者，应在促排卵治疗前，通过合理饮食与运动结合药物减轻体重，提高机体的胰岛素敏感性，改善生育能力［3］。但目前无证据表明改善生活方式可以直接导致PCOS患者妊娠。于淼等［4］针对18名无排卵但葡萄糖耐量正常的肥胖PCOS妇女及10名年龄和体重匹配的排卵正常的PCOS妇女（经过治疗，曾经妊娠）进行长达6个月的饮食和锻炼疗法的研究，结果无排卵组中9名患者恢复正常排卵，2名受孕；排卵正常的受试者在研究过程中均排卵规律，但无1例妊娠。可见单纯改变生活方式虽然是个有效的治疗方法，但受孕率低。

1.2 高雄激素血症和LH/FSH比例失调的治疗

目前，高雄激素血症的治疗首选达英-35。达英-35含环丙孕酮2 mg和炔雌醇35 μg，能有效调整月经周期。环丙孕酮具有很强的抗雄激素作用，与双氢睾酮竞争受体，抑制5α-还原酶活性，抑制下丘脑促性腺激素释放激素 （GnRH）分泌的频率和幅度，使垂体LH分泌降低，从而达到减少卵巢内雄激素合成的作用。炔雌醇还可提高肝脏合成血清性激素结合球蛋白（SHBG）能力，增加SHBG水平，降低血液中游离睾酮，即有生物活性睾酮的比重，从而降低雄激素的生物效应［5］。达英-35使用2个月～3个月后，体内雄激素水平下降，再用促排卵药物诱发排卵效果较理想。林琳等［6］将达英-35作为PC0S患者促排卵的前期用药，认为达英-35可通过调整内分泌影响卵巢内RAs，提高药物促排卵的排卵率及妊娠率。

1.3 胰岛素抵抗的治疗

目前对PCOS不孕症存在胰岛素抵抗的患者予胰岛素增敏剂治疗，以改善其卵巢排卵功能，提高促排卵治疗的效果。二甲双胍通过提高胰岛素的敏感性，降低雄激素合成和释放及直接作用于卵巢，打断PCOS的内分泌环境的恶性循环，纠正高胰岛素和高雄激素的内环境对排卵的抑制，改善卵巢排卵功能［7］。这也证明二甲双胍在非肥胖和非胰岛素抵抗的治疗中有较好的排卵率。赵军招等［8］认为二甲双胍能降低胰岛素和瘦素水平，逆转PCOS患者性激素异常，使部分患者恢复排卵和妊娠，可增强PCOS患者对促性腺激素的敏感性，是一种安全有效的药物治疗方法。

2 促排卵治疗

目前PCOS的促排卵治疗方案有：一线：克罗米芬；二线：①促性腺激素类药；②腹腔镜下卵巢打孔术（LOD）；三线：体外受精-胚胎移植（IVF-ET）［9-10］。

2.1 一线治疗

2.1.1 氯米芬 PCOS患者促排卵首选氯米芬（CC）。1961年Green bloatt首先报道CC用于治疗PCOS，CC具有弱抗雌激素及雌激素作用，其作用机制是竞争性结合下丘脑的雌激素受体，解除内源性强活性雌激素对下丘脑垂体的负反馈抑制作用，增加下丘脑促性腺激素释放激素的脉冲释放，使LH和促卵泡激素（FSH）分泌增加，促进卵泡发育、成熟排卵。

CC的用法是从自然月经或撤退性出血的第2天～第5天开始，50 mg/d，共5 d。如无排卵则每周期增加50 mg/d直至150 mg/d，有满意排卵者不必增加剂量。CC是有效的促排卵药物，排卵率可达60%～90%，妊娠率达10%～40%［11］。血清LH浓度高及其抗雌激素作用影响子宫内膜增生和宫颈黏液性状是造成排卵与妊娠间矛盾的主要原因。在停用CC后，其抗雌激素效应的副作用在停用后5 d内继续对靶器官产生作用，所以CC开始治疗的日期较晚，其负作用有可能至胚胎的种植前期，从而影响妊娠率。源于样本量的多少和纳入标准的差异，目前对于在月经周期的哪一天服用CC仍存在争议，有研究发现在月经第2天、第3天、第4天、第5天应用氯米芬排卵率、妊娠率没有差异。但姚力诺等［12］认为对于PCOS患者行CC促排卵治疗，于月经周期的第5天服用CC可获得较多的卵泡，早于月经周期的第5天服用CC，可以获得较高的妊娠率。

CC抵抗的PCOS患者可采用联合用药。乔杰［13］建议在应用CC的同时根据卵泡发育情况，于月经第11天、第13天、第15天加用HMG可取得良好的结果。张娜［14］认为PCOS患者在前期治疗基础上，应用CC联合低剂量FSH缓增方案诱发排卵，安全而有效，并可降低费用。邓敏芝［15］比较4种促排卵方案（CC/HCG方案、CC/HMG/HCG方案、HMG/HCG方案、FSH/HCG方案）在治疗PCOS不孕病人中的效果，认为CC/HMG/HCG方案可以克服仅用CC促排卵引起的卵巢不良反应和子宫内膜发育欠佳，可作为PCOS不孕患者最佳和首选促排卵方案。

2.1.2 芳香化酶抑制剂 芳香化酶抑制剂（AI）是雄激素转化为雌激素过程中的关键酶，可通过抑制该酶活性来阻断雌激素合成。来曲唑（LE）为非甾体类第三代AI，2000年国外首次将LE应用于CC促排卵失败的病例并取得成功。以下特点使LE在促排卵治疗中优于常规促排卵药物（如克罗米芬）：①半衰期短（45 h）：用药1 h血药浓度达高峰，可被机体迅速清除，无残留抗雌激素作用；②特异性高：对子宫内膜无不利影响，尽管排卵时雌激素水平比克罗米芬低2倍～3倍，但不消耗雌激素受体，保证子宫内膜对卵泡晚期高水平雌激素有良好反应，排卵时能达到受精卵种植所需厚度；③对宫颈黏液状态无不利影响，有利于精子穿过。

月经第3天～第7天给予LE 5 mg/d，一方面有利于早期卵泡的募集；另一方面允许LE有足够的时间从体内完全清除，不影响胚胎着床及早期发育［16］。Robert F等［17］研究发现LE用于促排卵治疗的主要优点是促发单个卵泡。Casper R F等［18］认为LE能产生生理水平的性激素，有助于提高妊娠率。在Sohrabvand F 等［19］的研究中，LE 组的足月妊娠率为34.5%，比 CC 组（10%）有显著提高。 王新民［20］研究发现，PCOS促排卵治疗中，LE组的排卵率显著高于CC组。由于LE能抑制雄激素向雌激素转化，致使体内雄激素水平增高，对合并高雄激素血症的PCOS患者使用LE后血清内雄激素水平会升得更高，这对原本就失衡的机体内分泌环境更为不利。因此，LE促排卵的前期治疗极为重要。来曲唑多诱导单个优势卵泡的发育，可以防止多胎妊娠的发生，尤其适用于CC抵抗的PCOS患者。但是目前国内大量研究认为其用于PCOS促排卵治疗中的妊娠率并不优于传统使用的CC［20］，临床应用还需慎重。

来曲唑促排卵的临床疗效及对生殖系统与临床妊娠率的影响尚需要大样本、多中心的观察研究，LE对子宫内膜、卵子质量、胚胎发育、妊娠结局的影响也有待深入的实验研究。

2.2 二线治疗

2.2.1 促性腺激素 对于使用CC促排卵治疗无效或有卵泡发育仍不能获得妊娠者，可采用促性腺激素治疗。常用的有：①人绝经期促性腺激素（HMG）：为绝经期妇女尿中提取的FSH及LH各占75 U的混合物。FSH可刺激卵泡发育成熟，所产生的雌激素通过正反馈使垂体分泌足量LH而诱发排卵，对宫颈黏液及子宫内膜影响不明显，可弥补CC之不足，但在PCOS患者中常易导致多卵泡发育，造成OHSS，所以HMG并非PCOS治疗的首选药物，常用于CC无效者。②FSH：为纯化的FSH制剂，近年的纯化FSH为基因重组技术的制剂 （rFSH），只含FSH，不含LH。因PCOS患者有相当的LH水平，故用纯FSH有利于启动卵泡的发育，可避免LH过高的不利影响。适用于CC治疗无效，尤其是HMG治疗后多卵泡发育无主卵泡者。

有研究发现，PCOS患者血FSH阈值为6.3 IU/L～9.8 IU/L，较正常妇女及低促性腺激素性无排卵不孕患者血FSH阈值（7.8 IU/L）变化范围大。为寻找每个PCOS患者的最低FSH有效剂量，只能从小剂量开始，缓慢地、低幅度地增加FSH用量，以达到单个卵泡发育的目的。卵泡发育FSH阈值理论常用的方案有递增方案、低剂量缓增方案、低剂量递减方案以及序贯低剂量方案［21］。 Herman A 等［22］曾总结 30 例PCOS患者75个周期HMG低剂量缓增方案的治疗反应，其中59个周期反应满意。也有研究显示，序贯低剂量方案和低剂量递增方案同样有效，妊娠率、安全性相同，降低HCG中的E2水平及中等大小卵泡数（14 mm～15 mm），是更符合生理要求的促排卵方案。

2.2.2 腹腔镜下卵巢打孔术（LOD） 随着微创手术的开展，LOD已经广泛应用于PCOS的助孕治疗。LOD手术破坏了卵巢间质，使血清雄激素（T）水平下降，降低了与外周组织等芳香化为雌酮的底物浓度，使雌激素水平下降，从而解除了雌激素对LH的正反馈作用，使LH水平下降；同时解除了对FSH的负反馈作用，使FSH水平提高，从而促使卵泡发育成熟；术后循环中抑制素水平下降，解除了抑制素对FSH的抑制，LH/FSH比值下降；卵巢多点电凝打孔，释放出卵泡液，使卵巢张力减小，卵巢组织不再受压，从而改善了卵巢组织的血循环，间质水肿消退，有利于卵巢功能的恢复和卵泡发育。LOD手术不能根治PCOS，其疗效可能是暂时的，手术后仍有复发可能。国外学者认为，卵巢手术的促排卵效果在术后1年会自动消失45%，应指导患者行LOD手术治疗后1年内月经恢复正常者争取尽早怀孕，否则获得自然妊娠的机会下降。王晓菁等报道46例难治性PCOS不孕症患者，LOD术后排卵率为91.30%，术后5年累积妊娠率为78.26%，且无多胎妊娠及OHSS的发生，手术后6个月内妊娠占妊娠总数的83.33% ，且获得良好的近期疗效。李丽等［23］报道43例多囊卵巢综合征不孕症患者行LOD术，术后患者月经情况全部改善，LH、睾酮及LH/FSH值与术前相比明显下降，术后排卵率为83.7%，妊娠率为72.0%。

2.3 三线治疗

对于经过6个月以上标准促排周期有排卵而未妊娠的患者，IVF-ET是一种有效的助孕方法。为获得更多更高质量的同步发育的卵子，可用促性腺激素（Gn）和促性腺激素释放激素激动剂（GnRHα）等配伍方案进行控制性超排卵（COS）治疗。徐凤琴认为对PCOS患者，尤其是对反复多次促排卵因卵泡发育过多而放弃治疗周期的患者，临时转为IVF-ET是一种有效的助孕治疗方法。吴成平等［24］报道PCOS患者行IVF助孕，临床妊娠率可达32.0%，PCOS组冻融胚胎移植 （FET）妊娠率为46.2%，认为对于PCOS不孕患者，IVF/ICSI-ET可以有效助孕。

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