榄香烯乳联合GP方案治疗晚期非小细胞肺癌

储德节 郭水根 姚冬娥

(复旦大学附属金山医院呼吸内科,上海 200540)

以铂类为基础联合第3代化疗药物的两药方案已成为目前治疗晚期非小细胞肺癌(non-small cells lung cancer,NSCLC)的标准一线方案。虽然三联方案化疗已经被证明比二联方案化疗更加有效,但其毒性也较高[1],因此应用三联方案治疗晚期NSCLC的报道还较少。为探索进一步提高抗肿瘤药对晚期非小细胞肺癌的疗效,我们观察了榄香烯乳联合吉西他滨和顺铂的三联方案治疗晚期NSCLC的疗效和不良反应,并与吉西他滨联合顺铂二联方案进行比较,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例的纳入标准 入选标准:经组织学或细胞学确诊的Ⅲb和Ⅳ期NSCLC;Kamofsky评分＞70分;此前的化疗结束至本方案治疗开始时间＞28 d,此前的化疗不良反应完全恢复;治疗前血常规和肝、肾功能正常;预计生存期＞3个月;有可评价疗效的肿瘤观察指标,无脑转移;自愿签署知情同意书。

1.2 排除标准 仅有不可测量的病灶,如胸、腹腔积液或骨转移等;无自知力的脑转移患者;合并严重感染者;同时患有第 2原发恶性肿瘤且未治愈者;复治患者既往化疗时曾用过吉西他滨或顺铂等药物者;精神病患者。

1.3 一般资料 2007年5月—2010年3月,在复旦大学附属金山医院呼吸科住院的晚期NSCLC患者82例,并经病理科组织学诊断证实为Ⅲb～Ⅳ期NSCLC,其中男性48例,女性 34例;年龄 32～78岁,中位年龄55岁。 Ⅲb期39例,Ⅳ期43例。腺癌45例,鳞癌36例,大细胞癌1例。将82例NSCLC患者随机分为GP组[吉西他滨(gemcitabine,G)﹢顺铂(cisplatin,P)]和EGP组[榄香烯乳(elemene emulsion),E﹢GP]。两组患者间的性别、年龄、体力状况(ECOG)评分、病理类型、临床分期及转移情况分布平衡,差异无统计学意义(P＞0.05),均具有同质可比性。

1.4 治疗方案

1.4.1 给药方法 82例NSCLC患者随机分为二组:GP组给予吉西他滨每次1 500 mg◦m-2,静脉点滴,第1、8天;顺铂每次30 mg◦m-2,静脉点滴,第1～3天化疗,21 d为1个疗程,3个疗程后评价疗效等。EGP组同样给予吉西他滨每次1 500 mg◦m-2,第 1、8 天;顺铂30 mg◦m-2,第 1～ 3天 ;同时每日给予榄香烯乳(大连金港制药有限公司产品)500 mg◦m-2静脉滴注,3周为1个疗程,连续3个疗程。其他采用对症支持治疗。给药后观察患者疗效、生存时间及不良反应等。

1.4.2 疗效评价 按世界卫生组织实体瘤客观疗效评价通用标准[2],分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)及有效率(RR)。

1.4.3 不良反应评价 按世界卫生组织1981年抗肿瘤药物急性与亚急性毒性分级标准评价,分为Ⅰ～Ⅳ级。

1.4.4 生活质量评价 化疗前及末次化疗后3周采用肺癌症状量表(LCSS)观察者量表[3],从食欲缺乏、乏力、咳嗽、呼吸困难、咯血及疼痛6个方面进行评分,100分为无症状,75分为轻度,50分为中度,25分为明显,0分为严重。

1.4.5 生存随访 随访至 2009年12月,计算 1、2年生存率并绘制生存曲线。

1.5 统计学方法 采用Stata10.0软件进行统计分析。LCSS评分以 ¯x±s表示,组间比较采用 t检验。疗效和不良反应发生率的组间比较采用χ2检验。生存期计算自治疗日开始至死亡或末次随访日止。生存率采用寿命表法计算,生存比较采用Wilcoxon检验。

2 结 果

2.1 两组化疗方案疗效结果 GP组CR 1例,PR 16例,RR 41.5%;EGP组CR 2例,PR 18例,RR 48.8%。GP组和EGP组的中位生存期分别为13个月和14个月;无病生存期分别为7.2个月和8.5个月;1年生存率分别为40.0%和45.0%,2年生存率分别为20.0%和25.0%;两组间均无显著差异(P＞0.05,表1)。用Kaplan-Meier法描述两组的生存过程,结果:chi2=1.32,P=0.2500。

2.2 不良反应 治疗后主要不良反应是Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、恶心呕吐、乏力和静脉炎。GP组的白细胞减少发生率为46.3%,中性粒细胞减少发生率为48.8%,血小板减少发生率为36.6%;EGP组分别为17.1%、19.5%和12.2%,两组之间比较均有显著差异(P＜0.05)。恶心呕吐发生率 GP组为22.0%,EGP组为7.3%。消化道和其他不良反应发生率两组之间比较均无显著差异(P＞0.05,表2)。

表1 两组化疗方案的疗效比较

2.3 患者生活质量和症状评分的变化 肺癌症状量表观察者表评分显示,两组治疗后乏力、食欲减退、疼痛都有显著好转,治疗前后的差异均具有统计学意义(P＜0.05),但GP组呼吸困难、咯血的治疗效果不显著,EGP组呼吸困难、咯血的治疗效果明显(P＜0.05,表3)。

表2 两组化疗方案的不良反应比较[例(%)]

表3 两组患者治疗前后LCSS观察者量表评分比较(¯x±s)

3 讨 论

肺癌的生物学特性十分复杂,恶性程度高,非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的80%[4],其中2/3的NSCLC患者在确诊时已为不能手术切除的ⅢB或Ⅳ期。近10余年NSCLC的主要治疗模式还是多学科的综合治疗,虽然这些治疗都获得了长足的进步,但是绝大多数的患者仍不能获得治愈。以铂类为基础联合第3代化疗药物的两药方案已成为目前治疗晚期NSCLC的标准一线方案。其中吉西他滨和顺铂(GP)联合是目前应用最广泛、疗效最显著的方案。顺铂的主要作用机制是通过损伤DNA,激活细胞凋亡信号传导通路,从而诱导肿瘤细胞凋亡[5]。吉西他滨是一种阿糖胞苷类似物,主要作用于DNA合成期,即S期细胞,在一定条件下,也可以阻止G期向S期的进展,因此抑制肿瘤细胞增殖来抑制肿瘤细胞的复制,使肿瘤减缓或停止生长。吉西他滨和顺铂联用有协同作用,吉西他滨可增强顺铂与DNA嵌合的稳定性,并抑制DNA的修复[6]。Shepherd等[7]曾对治疗晚期NSCLC二联的吉西他滨和顺铂方案进行了剂量递增研究,吉西他滨和顺铂的起始剂量分别为每周1 000 mg◦m-2和25 mg◦m-2,3周为1个疗程。然后所用剂量依次递增,最高剂量分别为每周 2 250 mg◦m-2和889 mg◦m-2,其化疗后不良反应亦明显增加,故推荐的最适剂量分别为每周吉西他滨1 500 mg◦m-2和顺铂30 mg◦m-2。为了提高晚期NSCLC的临床疗效,改善化疗患者生活质量,我们在GP方案基础上,加用榄香烯乳,探索榄香烯乳联合GP方案治疗晚期NSCLC的临床疗效及其他影响。

西医学经过40多年研究探索,NSCLC的5年生存率仍然徘徊在15%左右,晚期NSCLC(IIIB、Ⅳ期)的5年生存率不足2%。榄香烯(elemene)是从姜科植物温莪术中提取的有效成分,经基础研究证明具有抑制肿瘤细胞生长,诱导凋亡,保护免疫系统功能等作用[8-10]。药理实验表明,腹腔注射榄香烯乳对肿瘤细胞的DNA、RNA及蛋白质合成有明显的抑制作用。本研究结果表明,榄香烯乳联用吉西他滨和顺铂的三联方案(EGP)对晚期肺癌具有一定的治疗作用,包括抗肿瘤、止痛及提高生活质量等,且无明显不良反应。本研究中GP组和EGP组的有效率分别为41.5%和48.8%;1生存率分别为40.0%和45.0%,2年生存率分别为20.0%和25.0%,两组之间有效率和生存率的差异均无统计学意义(P＞0.05)。用Kaplan-Meier法描述两组的生存过程,chi2(1)=1.32,P=0.25。两组间也无显著差异(P＞0.05)。结果表明,榄香烯乳与吉西他滨和顺铂的三联(EGP)方案与吉西他滨和顺铂二联(GP)方案相比较具有相似的疗效。两种治疗方案的主要不良反应是Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制,治疗后GP组的白细胞减少发生率为46.3%,中性粒细胞减少发生率48.8%,血小板减少发生率36.6%;EGP组分别为17.1%、19.5%和12.2%,两组间比较均有显著差异(P＜0.05)。提示加用榄香烯乳以后,能减低GP两种的药物毒性,提高患者生活质量。肺癌症状量表观察者表评分显示,治疗后两组患者食欲减退、乏力、疼痛都有显著好转。但GP方案治疗前后相比较,呼吸困难、咯血的评分差异无统计意义,而EGP组治疗前后呼吸困难、咯血的评分差异有统计学意义(P＜0.05),说明榄香烯乳对咯血和呼吸困难有较好的疗效。总之,榄香烯乳与吉西他滨和顺铂的三联(EGP)方案与吉西他滨和顺铂二联(GP)方案相比较具有相似的疗效,而在不良反应方面(特别是骨髓抑制),EGP方案比GP方案轻,因此EGP方案治疗晚期NSCLC更容易被患者所接受,EGP三联方案值得临床推广应用。

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7 Shepherd FA,Burkes R,Cormier Y,et al.Phase I dose-escalation trial of gemcitabine and cisplatin for advanced non-smallcell lung cancer:usefulness of mathematic modeling to determine maximum-tolerable dose[J].Clin Oncol,1996,14(5):1656-1662.

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