小儿肾母细胞瘤的内科治疗进展

吴贵员综述 任建华审校

肾母细胞瘤又称 wilms’瘤或肾胚胎瘤(wilm＇s tumor，WT)，是1种复杂的胚胎性恶性混合性肿瘤，其发生是多因素、多基因参与的过程。随着对肿瘤基因水平的深入研究，发现肿瘤侵袭、浸润和转移与血管生成及细胞外基质降解密切相关。血管内皮生长因子(vacular endothelial growth factor，VEGF)具有促进血管内皮细胞增殖、促进血管生成、增加血管通透性以及血管维持功能，被认为是作用最强、特异性最高的调控血管生成因子;基质金属蛋白E家族(matrixmetalloporteinases，MMPs)是降解细胞外基质的主要酶类之一，其中基质金属蛋白酶-7(MMP-7，Matrilysin)是降解型胶原最主要的酶。MMP-7具有广泛的底物特异性和强大的基质降解能力，从而在肿瘤血管生成的过程中促进了内皮细胞的迁移，VEGF、MMP-7在肾母细胞瘤的表达和肿瘤中MVD均与肾母细胞瘤的病理分期、肾包膜侵犯和淋巴结转移密切相关。肾母细胞瘤是疗效最好的恶性实体瘤之一，生存率已从30年代的30%飞跃到如今85%以上［1］，现就该病的内科治疗综述如下。

1 化学治疗

1.1 化疗方案变迁

1956年美国Farber报道化疗药物ACTD对肾母细胞瘤有疗效，1965年Sutow和Sullivan报道应用VCR获得成功，并对曾经用过ACTD的患儿同样有效，此后又发现大剂量环磷酰胺(CTX，1969年)和多柔比星(ADM，1971年)有一定效果。自此随着治疗方案不断改良、联合化疗的应用，在手术和放疗的联合治疗下，WT存活率显著提高。合理应用必要的术前化疗和坚持术后规律化疗成为提高疗效的关键因素之一。国际肾母细胞瘤研究组(NWTSG)通过一系列随机分组以及近30年研究的发展，渐渐在用药强度和治疗时间上更趋合理。

目前，NWTSG-5的应用较为广泛，早期和晚期WT的化疗总时间分别降到了18周和24周。病理分型为预后良好型并只有肺部转移的Ⅳ期通过联合化疗，80%的患儿存活能超过4年［2］。如何进一步提高治愈率并尽量减少治疗毒性是近年来的研究重点。如SIOP 93-01方案发现I期病理分型为中危型WT的治疗时间除术前4周化疗外由原先术后3个疗程VCR+ACTD(18周)减到术后1个疗程(4周)以后，未降低EFS，说明可进一步减低治疗强度，以减少毒副作用［3］。

1.2 术前化疗

术前化疗最初仅用于瘤体巨大且侵犯其他重要器官难以手术的晚期病例，早期还包括常规放疗，后发现单用化疗与放疗、化疗两者合用疗效相差不大，从而放弃术前放疗［4］。1987～1993年，SIOP-9对大于6个月的单侧非转移WT患者随机采用术前4周或8周长春新碱(VCR)和放线菌素D(ACTD)方案治疗，结果显示两者无差异，因此将4周术前化疗作为标准［5］。

NWTSG和SIOP两大组织对于术前化疗一直存在很大争论。SIOP认为术前化疗可减少肿瘤体积和术中破溃率，有利于完整切除;虽然它不能提高患儿总生存率，但可减少因局部肿瘤残留而腹部放疗的必要。而NWTSG认为常规术前化疗可能造成误诊，据SIOP 93-01期临床研究报道，有5%患者最终病理诊断不是WT，而且其中1.8%是良性肿瘤，所幸报道并未发现术前化疗药物VCR和阿霉素(ADR)有明显近期及远期并发症［6］;其次术前化疗容易改变肿瘤的病理诊断和组织学分型，影响术后化疗方案的确定。因此主张对所有不能切除的肿瘤应先进行探查或活检来明确手术切除的可能性以及病理诊断，使治疗更合理个体化，并且建议术前化疗在明确诊断后可以应用于某些患者，如腔静脉内瘤栓达肝静脉水平或以上，经外科探查不能切除的，或双侧肾脏受累等患者［7］。

我们认为术前化疗对晚期患者益大于弊，但化疗前应该明确病理诊断，而对早期患者有无必要在无病理诊断情况下行术前化疗，尚需要进一步的研究。

有研究表明，肾母细胞瘤患儿围手术期并发症的发生与原发肿瘤的局部浸润范围有关，对于那些需要较多外科干预的患儿，围手术期并发症的发生几率将会增加，但目前术前化疗对围手术期并发症发生几率的影响仍未明确。对化疗敏感的肿瘤，术前化疗可以降低围手术期并发症的发生机会，但对Ⅳ期患儿较强的术前化疗反而可能增加外科并发症的发生几率。

UKCCSG强调了术前细针穿刺活检对明确肿瘤组织类型的重要性。UKCCSG最早的非随机临床试验中，对于预后良好型的Ⅰ期患儿单独应用长春新碱，3年的无事件生存率(EFS)可达90%、总生存率(OS)可达96%［8］。后来的研究认为10周的长春新碱化疗对Ⅰ期患儿最为安全有效。但是新近的研究显示对于4岁或4岁以上的Ⅰ期患儿并未有预期的理想效果。

UKCCSG最近的随机试验致力于论证术前化疗是否会降低大部分患儿的临床分期、降低总体治疗风险，但由于许多患儿家长要求立即行手术治疗切除瘤肾，只有1/3患儿符合随机分组条件，尽管一定程度上降低了试验的可信度，最后结果仍有约15%的患儿经过术前化疗由Ⅲ期患儿转化为Ⅰ期患儿［9］。1991年～2001年UKCCSG对186例新诊断无转移的肾母细胞瘤患儿随机分组，试验组给予6周长春新碱加放线菌素D术前化疗后行瘤肾切除术，对照组手术治疗前未予化疗，两组术后化疗均相同，结果显示经以上治疗两组患儿的临床分期有显著差异，Ⅰ期患儿试验组占65.2%，对照组占54.3%，Ⅱ期试验组占23.9%而对照组占14.9%，Ⅲ期试验组仅为9.8%，对照组却达到29.8%，这种差异使将近20%的患儿避免使用阿霉素和接受放射治疗，5年的EFS达到79.6%、OS达到89.0%。

1.3 术后化疗

AIEOP认为肾母细胞瘤的治疗应在手术切除的基础上，根据临床分期和组织分型，辅以化疗、放疗。对于肿瘤组织类型为非间变型患儿，临床分期为Ⅰ、Ⅱ期者，可给予长春新碱、放线菌素D联合化疗，前者每周用药1次，后者每4周用1疗程，连续8～25周;Ⅲ期患儿，连续8周予长春新碱，分别在第1、3、5、7周予放线菌素D，在第3、7周予阿霉素，三药联用1年并辅以腹部放疗;对于弥漫或局灶间变型患儿，临床分期在Ⅱ、Ⅳ期者，除联用以上三药，还应加予1种以下药物，足叶乙苷、卡铂或异环磷酰胺，联合化疗至少1年辅以放射治疗。根据以上治疗方案，AIEOP认为总体5年OS和EFS可达88%和79%，其中Ⅰ期患儿为93%和87%，Ⅱ期患儿为93%和81%，Ⅲ期患儿为82%和75%，Ⅳ期患儿为75%和61%，预后不良型患儿5年EFS为67%。

1.4 肾动脉化疗栓塞术

近年来有学者报道［10］，肾动脉化疗栓塞术作为术后化疗或姑息性治疗方法，具有适应性广、创伤小、疗效显著、可提高手术切除率等优点。介入化疗灌注和栓塞术，对于减少常规术前化疗毒副反应，减少肿瘤扩散机会，提高手术切除率及降低术中出血机会，有一定优势。对于难以手术切除或伴有其他慢性病者，也有一定优势。介入肿瘤血管化疗或栓塞理论上能使化疗药物直接进入肿瘤进行局部化疗，全身剂量减少而能保证肿瘤局部高浓度药物灌注，因此而减少全身副作用;血管栓塞可阻断肿瘤血供，使肿瘤缺血坏死。并且手术易于完整切除。对晚期患儿局部与全身化疗相结合可能提高疗效，使其得到手术机会。自70年代以来，术前介入治疗的国内文献陆续报道，但样本例数较少，无远期随访。至今它在临床应用上的意义存在不少争议，如肿瘤血管内化疗局部时效极短，可能和全身化疗差别不大;血管栓塞治疗不能解决亚临床转移灶等。国际上很少开展血管栓塞治疗，目前尚无大样本随机临床研究报道，因此血管栓塞治疗对患者生存率的影响是否比全身化疗更好无肯定结论。

2 放射治疗

肾母细胞瘤对放疗十分敏感，放疗是综合治疗中重要的一环，但放疗后长期生存患儿的远期并发症正日益受到人们的重视。放疗后远期主要并发症有放射性肾炎、放射性脊神经根损害、生长发育迟缓及性腺损害等。所以应严格掌握放疗适应证，6月龄以内患儿不适于放疗。肾母细胞瘤的放疗可分为术前放疗和术后放疗。一般认为术前放疗适用于曾用化疗而缩小不明显的巨大肾母细胞瘤，6～8天内给予800～1 200 cGy，2周内肿瘤缩小再行手术;术后放疗适用于预后良好型Ⅲ、Ⅳ期患儿及间变型Ⅱ～Ⅳ期患儿。美国NWTS最新研究结果证明:Ⅰ期、Ⅱ期FH型患儿应用放疗与否对预后无影响，故可不作放疗，其余各型均需放疗，但放疗总剂量要尽量减少［11］，对于Ⅲ期FH和Ⅱ期～Ⅲ期弥漫间变型肾母细胞瘤患儿，侧腹或全腹照射的剂量均为10.8 Gy/6次［12］。建议对CT怀疑肺部转移者应行12 Gy的肺部放疗，放疗后患儿4年的EFS可达89%，而未进行放疗者为80%。NWTS的回顾性研究亦表明术后10天内放疗对改善预后有重要意义。NWTS23至NWTS24的研究证实，术后为预防复发而进行腹部放疗并不能提高组织良好型患儿的存活率。在UKCCSG近期的一项研究中，对于预后良好型Ⅲ期患儿采用20 Gy照射剂量，而预后不良型患儿则采用30 Gy照射剂量，再根据具体情况进行照射。预后良好型患儿辅以放疗4年的OS为83%，未行放疗者为82%，而所谓“不宜手术者”辅以放疗后竟4年OS高达94%。

3 造血干细胞移植(HPSCT)及其他治疗

自1989年基因重组人粒细胞集落刺激因子和粒-单核细胞集落刺激因子(rhG-CSF及rhGM-CSF)进入临床使用，加上自身骨髓移植及外周造血干细胞移植的应用，使通过高剂量或超常规剂量化疗提高化疗疗效，尤其是对有治愈可能的肿瘤提高治愈率成为可能，并日益引起肿瘤临床工作者的重视。自身骨髓移植及造血干细胞移植在小儿实体瘤中的应用特别是在神经母细胞瘤中的应用已经得到了肯定，在WT方面国内外报道尚不多。Garaventa等［13］对25例肾母细胞瘤患儿实施大剂量化疗+自体骨髓移植收到较好疗效，认为大剂量化疗辅以自体骨髓移植是治疗耐药或预后不良型肾母细胞瘤的1种安全尝试。Kremens等［14］对复发性或高风险肾母细胞瘤患儿实施大剂量化疗和自体外周造血干细胞移植治疗，明显改善了这类患儿的无瘤生存率。有学者［15］对肾母细胞瘤进行手术、化疗及放疗后辅以淋巴因子激活杀伤(LAK)细胞治疗，激发免疫反应，对免疫治疗进行初步尝试，取得显著效果。同时因减少了化疗和放疗的剂量，从而降低了毒副作用，使全身状况得以改善。肾母细胞瘤分子遗传学分析证实了发育畸形与胚胎癌相关，肿瘤生物学研究表明一些基因引起畸形而不是癌症，且外显率低，所以，对于某些肾母细胞瘤患儿基因治疗将成为更具挑战性的研究方向［16，17］。

4 远期生命质量问题

影响WT预后的主要因素为病理分型、临床分期、以及是否合理综合治疗。合理采用手术、放疗、化疗等综合治疗手段，使UFH型以及双侧WT远期生存率也已明显提高。因此，远期生存质量问题越来越突出而不容忽视，治疗副反应可能使肾脏、心脏、性腺、肺部等脏器发生损害。最常见的是慢性肾衰，主要发生于双侧WT患者术后或者由放射性损伤引起;其次，使用蒽环类药物容易引发心肌病，需要肺部放疗的患儿更是增加了心衰的危险，并会影响肺功能。对于女孩，腹部放疗还会引起性腺损害影响生育，部分患儿甚至在若干年后产生第二肿瘤。所以，我们必须重视化疗和放疗的合理配置，在预后好的患儿中尽量减少放疗用量，而对预后差的患儿加强治疗以及早期发现并发症，并予以早期综合治疗［18］。

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