糖尿病肾病发病机制的研究进展

王有德

糖尿病肾病(Diabetic Nephropathy,DN)是糖尿病的一种严重血管并发症，是引起糖尿病患者死亡的主要原因之一。其基本病理改变为肾小球系膜细胞增殖、肾小球基底膜增厚、细胞外基质增多和肾小球硬化；在功能上表现为高滤过、高灌注状态以及肾小球滤过屏障改变。近年来对于DN的病因及发病机制进行了大量研究，取得了较大的成就。认为遗传易感性及高血糖(环境因素)是DN发生的启动因素(即病因)，它们之间的相互作用导致DN发生与发展。当然环境因素还有高血脂、高血压、血小板等其它因素，只不过高血糖要比它们重要得多。本文就近年来国内外关于DN的发病机制的研究作一综述。

1 高血糖

DN的发生、发展除了与遗传有关外，高血糖也起着非常重要的作用。大量研究均显示严格控制血糖可显著降低发生DN的危险性[1]。高血糖又是如何导致DN，这一点尚未完全阐明。但是许多研究显示，高血糖可激活肾脏多种局部内分泌激素(或细胞因子)，目前的研究发现这些物质与DN的发生发展有密切关系。当然DN的发生机制还包括血液流变学异常、红细胞携氧功能障碍、山梨醇旁路亢进等因素，不过这些因素或多或少与肾脏局部内分泌激素(或细胞因子)有关。

1.1 肾素血管紧张素系统(Renin Angiotensin System，RAS) 研究发现DM大鼠肾组织中(Angiotensin Ⅱ，AT Ⅱ)水平明显增高，肾组织中AT1R表达亦明显增加[2]。而且临床及实验研究均证明应用ACEI抑制剂能有效预防DN的发生与发展。

1.2 肾脏局部生长因子 研究发现多种肾脏局部生长因子均与DN的发生、发展密切相关，如胰岛素样生长因子、血小板源生长因子及转化生长因子β(Transforming Growth Factor-β，TGF-β)等，它们可刺激肾系膜细胞增殖、系膜外基质沉积增加。其中TGF-β1研究较多，有研究显示，DM大鼠肾组织中TGF-β1表达明显增加，应用ACEI抑制剂后又可明显下降[3]。因此，认为其在DN发病中可能起着关键性作用。

1.3 内皮素(Endothelin，ET) ET具有强烈的收缩血管作用，其中以ET1作用最强。目前已知它可刺激肾系膜细胞增殖。实验研究发现，DM大鼠肾组织中ET2及其受体表达均明显增加，而且应用ET1受体拮抗剂可防治DN[4]。此外，体外研究显示TGF-β1可使肾小管细胞ET1表达增加。

1.4 一氧化氮(Nitric oxide，NO) NO具有强烈扩张血管作用，在NO合成酶(NO synthase, NOS)作用下由L-精氨酸作供体合成。NOS有2种，结构型NOS及诱导型NOS(Inducible NOS，iNOS)。DM大鼠早期肾组织中iNOS表达及NO含量增加，认为可能与早期的肾血流量增加有关。在DM大鼠后期的肾组织，iNOS表达无明显增加，结构型NOS表达及NO含量均明显下降[5]。有人以L-精氨酸治疗DM大鼠可预防DN的发生，而长期应用NOS抑制剂则可加速DM大鼠的肾小球病变，提示NO可防止DN的发生与发展。上述研究提示，NO可保护DM大鼠后期的肾小球病变。同时有许多研究显示肾组织NO与ATⅡ及TGF-β1之间可相互调节。

2 遗传易感性

近来研究发现DN有家庭聚集现象，在1-DM表现更明显[6]。无论是在1-DM或2-DM患者，如果先证病例并发DN，其兄弟姐妹患DM后DN的发生率要明显增高[7]。即使血糖控制很差，1-DM患者仅有35%最终发展为终末期DN[8]。虽然已经证明严格控制血糖接近正常(包括DCCT研究)可明显改善或预防DN，但亦不能完全防止DN的发生与发展[9]。因此，目前已经有线索提示DN具有遗传易感性。

2.1 易感模式 目前推测DN的易感模式有3种[10]：(1)主要基因效应(Major Gene Effect)，指由于某一种主要基因多态性(或突变)与血糖控制不良之间相互作用而发生DN。(2)平均基因效应(Moderate Gene Effects)，指由于几种基因多态性(或突变)共同与血糖控制不良之间相互作用而发生DN。这几种疾病等位基因独立地发生作用，并且出现相加作用。至于这些等位基因的作用所产生的总体效应，则要看它们在人群的出现频率：如果在人群的出现频率相类似，则它们每个所产生的作用较平均；如果某个基因出现频率较高，则这个等位基因产生主要基因效应，而其它几个等位基因则产生微小基因效应。(3)多基因效应(Polygeni Ceffects)或微小基因效应(Minor Gene Effects)，指由于许多基因多态性(或突变)共同与血糖控制不良之间相互作用而发生DN，每个等位基因对DN遗传易感性只发挥微小作用。

2.2 易感基因 已经有许多作者在寻找DN的易感基因，而且亦发现了几个可能的候选基因，但尚未得出一致的结论。寻找DN易感基因在1-DM研究得较多，多数研究均证明血管紧张素Ⅱ1型受体(Angiotensin ⅡType-1 Receptor，AT1R)的基因多态性(或突变)频率在DN患者要显著高于无合并DN的患者，认为它可能发挥主要基因效应[11]。至于血管紧张素原(Angiotensinogen，AGT)基因及血管紧张素转化(Angiotensin-converting enzyme，ACE)基因多态性(或突变)与DN的关系尚未得出一致的结论。在研究主要基因效应及微小基因效应方面，传播不平衡实验(Transmission Disequilibrium Test，TDT)较病例对照研究具有较高的特异性。有人利用TDT方法来研究AGT及ACE基因多态性(或突变)与DN的关系，发现它们与DN有关，认为可能发挥微小基因效应[12]。在2-DM，对一个大型的Pima印地安人家族研究发现[13]，AT1R基因多态性(或突变)频率在DN患者要显著高于无合并DN的患者，认为它可能发挥主要基因效应；但是在其它人群研究没有发现一致的结果。另外，对AGT、ACE、激肽及心房利钠肽醛糖还原酶等基因多态性(或突变)频率与DN的研究亦未得出一致的结论。由于2-DM并发DN患者的父母不少已不在人世，因此利用TDT进行家族研究较困难，故亦不能确定这些基因是否是发挥微小基因效应。

3 高级糖基化终末产物(AGEs)的作用

蛋白质、脂类和氨基酸的还原糖和游离氨基之间发生的非酶促反应可生成AGEs。后者导致了分子功能紊乱。AGEs可通过改变细胞电荷、溶解度和结构等而产生一系列化学、细胞和组织效应。这些效应导致了细胞衰老。AGEs还可以与特异受体以及粘连蛋白发生反应以影响生长因子和细胞因子(包括TGF-1和CTGF)的表达。因此，AGEs调控着多种肾细胞的生长和增殖。似乎实验性DN的许多病理性改变都与AGEs有关。抑制AGEs合成或破坏AGEs诱导(AGE-induced cross-links)的药物在实验性糖尿病中有肾保护作用。AGEs可直接刺激ECM的产生并抑制其降解。AGEs对基质蛋白的修饰也可能破坏基质以及基质细胞间的联系，从而导致了纤维化效应。另外AGEs与肾素-血管紧张素系统有着不容忽视的联系。近来研究表明ACEI可能通过抑制氧化应激的途径减少AGEs在糖尿病患者体内的积聚。氧化应激可能是AGEs诱导损伤的主要途径，因为其可被抗氧化途径所削弱，并且另一个有利证据是现在已经清楚AGEs可促进ROS的产生[14]。在未来的糖尿病治疗中抑制AGEs的形成将可能是一个很重要的部分，与传统方法一起防治肾损伤。

4 血小板衍化微粒(PMP)及活化血小板的作用

活化血小板包括CD62p(血小板α-颗粒膜糖蛋白)、CD63(血小板溶酶体膜糖蛋白)等胞内颗粒，在物理性刺激或高血糖、凝血酶、组胺、白三烯等作用下，胞内颗粒大量释放并整合在血小板质膜表面，促进血小板黏附聚集，导致肾动脉硬化。实验证明糖尿病合并肾病患者CD62p/CD63水平显著高于糖尿病无合并肾病者[15]。应用西林他唑治疗后，PMP及CD62p、CD63水平呈显著下降。

综上所述，糖尿病肾病是糖尿病的一种严重的慢性并发症。其发病机理虽还不十分清楚，但从目前的研究来看应与遗传易感因素、氧化应激、肾小球外细胞基质堆积、多种细胞因子表达过多、糖基化末端产物产生过多、凝血机制异常等诸多因素有关，进一步研究DN的发病机理将有重要的指导意义。

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[10]丁鹤林,傅祖植.接近正常的血糖对糖尿病微血管并发症的影响[J].国外医学内科学分册,1995,22(9):373-375.

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[14]Imperatore G,Hanson RL,et al.Diabetes.Sib-pair linkage analysis forsusceptibility genes for microvascular complications among Pima Indians with type-diabetes[J].Pima Diabetes Genes Group,1998,47(5):821.

[15]Krolewski M,Eggers P,Warram JH,et al.Magnitude of endstage renal disease in IDDM:a 35 year follow-up study[J].Kidney Int,1996,50:2041-2046.