胃癌肿瘤标志物的研究新进展

孙立伶 陆文奇

1 背景

胃癌是世界性的健康问题，据统计每年全世界大约有800，000例胃癌死亡病例[1]，我国胃癌的死亡率居恶性肿瘤之首。胃癌的预后很差，进展期胃癌五年生存率不足30%，但早期胃癌术后的五年生存率可高达95.3%以上[2]。因此提高胃癌早期诊断率，对改善胃癌预后有着重要意义。

2 肿瘤标志物(Tumor Marker，TM)

肿瘤标志物(Tumor Marker，TM)是指肿瘤细胞合成、分泌、脱落到体液或组织中的生物活性物质或是病主对体内寄生物反应而产生并进入到体液组织中，在组织、血浆或其它体液中能够检测到的有关生化物质，这些物质达到一定的水平就能揭示某种肿瘤的存在。此外，在患者机体中，由于肿瘤组织浸润正常组织，引起机体免疫功能和代谢异常，产生一些生物活性物质和因子，虽然这些物质的因子特异性低，但与肿瘤发生和发展相关，也可用于肿瘤的监测，因此也将其称为TM[3]。随着分子生物学的进展，被发现的肿瘤标记物数量不断扩大，但具有高度敏感性和特异性的理想肿瘤标记物仍是人们不断追求的目标。下面就近几年发现的比较具有潜力的胃癌标志物 MG7-AG、CCL18和TPS进行一下综述：

2.1 胃癌单抗(MG—Antigen7，MG7)

2.1.1 MG7的结构与特征 MG-Ag是鼠源性抗人胃癌单抗MG所识别的一个新的胃癌肿瘤标志物，目前已应用MG7制成了体液中MG7-Ag的一步法双抗夹心免疫试剂盒(MG7-IRMA)并用于临床，免疫组化研究证实其具有较高的敏感性和特异性。正常人血清MG抗原含量为10u/ml。放免法测胃癌MG抗原的敏感性为60%。血清MG抗原的含量与胃癌发生的部位、分化程度及病理类型无明显相关，但与胃癌分期显著相关，且胃癌根治术后血清MG抗原含量较术前明显下降，接近正常。因此，血清MG抗原检测对胃癌的诊断，判断病情，观察手术疗效及估计预后具有重要意义。

2.1.2 MG7在胃癌中的研究进展 胃癌单抗MG-7主要分布在胃癌、肠癌，且它具有分泌性抗原的特点，即在细胞内合成，进而分泌到细胞外[4]。有学者研究发现胃癌患者血清中的MG-7水平明显高于胃良性病变组和正常人组，在胃癌组织中阳性率87.8%，显示较高的特异性和敏感性[5]。JINB[5]等学者对116位术前胃癌患者的MG7-AG检测发现其阳性表达率可达83.6%，同时研究还发现CEA、CA19-9的灵敏性远低于MG7-AG。假阳性率亦比MG7-AG高。这些说明应用胃癌单抗MG-7在胃癌癌前病变或癌前状态患者做检测有助于胃癌的早期发现。目前研究表明MG-7作为一个新的胃癌肿瘤标志物，具有较高的敏感性和特异性[6]。

2.2 趋化因子(Chemokine CC-motif Ligand18，CCL18)

2.2.1 CCL18的结构与特征 趋化因子(chemokines)是一类具有趋化作用的小分子蛋白质,相对分子质量8～10kD。在正常的免疫系统中,趋化因子对淋巴细胞的迁移、归巢、激活、分化发育起着非常重要的作用,同时研究证实多数肿瘤自身也可分泌多种趋化因子,其氨基酸组成和蛋白结构与正常细胞的产物完全相同,但分泌不受宿主调控[7]。CCL18属CC族趋化因子,基因定位于染色体17q11.2,主要由树突状细胞(DC)及巨噬细胞分泌故又称为DCCK1(Dendritic cell-Chemokine1),吸引初始T细胞(naive T cells)及皮质层的B淋巴细胞参与初次免疫应答,属于组成性趋化因子。

2.2.2 CCL18在胃癌中的研究进展 CCL18表达标识作为在胃癌的独立预后指标也在国内外均有报道[8]在最近发现的一些趋化因子中,趋化因子配体18被认为是对癌症诊断和预后估计有潜力的一个生物学指标。Leung SY等[8]应用反转录聚合酶链反应和免疫组化检测了胃癌组织CCL18的表达,发现高水平表达的CCL18与胃癌病人长期生存率密切相关,可作为胃癌的独立预后指标。CCL18可能起着局部抗肿瘤免疫调节因子的作用,从而影响肿瘤的浸润、转移等生物学行为和病人的预后。尹为华等[9]研究发现,CCL18分别在77.77%(35/45)的胃癌组织和71.05%的(27/38)的转移淋巴结中的表达增强,说明CCL18D的高度表达与胃癌密切相关。CCL18表达与肿瘤浸润深度呈正相关,说明CCL18表达增强的胃癌,向周围组织直接浸润的能力增强,并可能与淋巴结转移相关。

2.3 TPS

2.3.1 TPS的结构与特征 TPS是由BjorkJund于1957年发现的一种癌性蛋白n组织多肽抗原(tissue polypeptide antigen，TPA)。TPA存在35种抗原决定簇，其中有2种与肿瘤细胞活性有关，分离出其中的一种抗原决定簇—M，对其进行DNA基因克隆，并用小鼠生产出抗这一抗原决定簇的单抗，用以测定该抗原决定簇，该抗原决定簇即称为TPS。TPS位于人细胞角蛋白18a螺旋区，他与CK1或CK19的交叉反应小于1%，其含有的抗原决定簇M。由322-340个氨基酸组成，由于恶性上皮肿瘤患者存在细胞角蛋白18的过度表达并被释放到血清中，因此可用TPS对肿瘤患者血清中的细胞角蛋白片段上的相应抗原决定簇进行定量监测[10]。研究表明，TPS水平在乳腺癌等恶性肿瘤的早期诊断、预测复发和评价预后有应用价值。

2.3.2 TPS在胃癌中的研究进展 研究发现胃癌患者TPS水平明显高于对照组及胃良性病变组，其敏感性、特异性分别为74.7%和87.7%。显示其在胃癌诊断中具有一定意义[11]。TPS在胃癌组织中的高度表达在国内外均有相应报道，张彦亮[12]等研究显示在胃癌患者中血清TPS的阳性率为70.7%,显著高于以往报道中CEA、CA19-9等其他一些指标单独检测时的阳性率。还发现TPS在已有淋巴结转移的阳性率高达88%,提示TPS与肿瘤的淋巴结转移密切相关。

3 联合检测血清肿瘤标志物对胃癌诊断的临床意义

测定TM含量对判断是否患有恶性肿瘤有辅助诊断价值。理想的TM应该是敏感性高，特异性强，但现在仍没有一种完全敏感特异的肿瘤标志物被发现。在同一种肿瘤可能不仅仅有一种肿瘤标志物，同一种标志物也可能会在不同的肿瘤中出现，这种特点就为临床选择高敏感性或高特异性检测胃癌提供了灵活多样的结合方式。对于胃癌的检测，可同时选定几种特异性高的指标，相互补充，从而提高其敏感性。大量临床研究表明肿瘤标志物的联合检测的效果明显高于单一的TM检测[13]，TM因其大多无器官特异性，单独测定任何一种现有的肿瘤标志物的作用是有限的。目前，临床实验室肿瘤标志物的检测技术主要针对肿瘤相关抗原，联合、动态检测多种肿瘤标志物，以提高诊断恶性肿瘤的敏感性和特异性。联合检测的方法有2种：一是同时做几种肿瘤标志物的检测，只要有一个阳性即认为有某肿瘤存在，虽然与单项检测相比提高了敏感性，但假阳性率提高，也增加了误诊率；二是依次相继检验，需要所有检验的肿瘤标志物皆为阳性才认为某肿瘤的存在，虽然提高了特异性，但降低了敏感性，即降低了误诊率，却增加了漏诊的机会[14]。吴瑾等通过ELISA法对临床113例胃黏膜存在病变的患者(其中胃癌31例)进行了MG7-AG和PG的联合检测，结果发现:胃癌患者血清MG7-Ag、PGA、PGC三者联合检测阳性率为93.55%,较两两检测阳性率高,两两指标联合检测比单一指标检测阳性率高(P＜0.05)[15],说明是一种较好的联合检测方式,可应用于临床,有望提高胃癌总的诊断水平。

4 小结

综上所述，随着医学技术的发展，一些新的肿瘤标志物不断出现，但其敏感性和特异性并不十分令人满意。所以筛选有价值的标志物，确定一个合理的结合模式，从而提高敏感性和特异性，成为一个重要的研究方法。

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