炎症显像剂的临床应用及研究进展

付占立

(北京大学第一医院核医学科,北京 100034)

炎症(Inflammation)是组织对物理、化学、免疫或微生物等各种损伤的一种复杂病理生理反应,其中由微生物损伤所致或有微生物参与的炎症反应称为感染(Infection)。

对感染患者的正确临床处置有赖于对感染病灶及时、准确的定性与定位诊断。CT、MRI空间分辨率高,可准确定位器官和肌肉及骨骼内的感染灶,但往往发现病灶较晚,且对病灶活性的判断困难;对于术后局部解剖改变、瘢痕、假体或人工血管植入术后的患者,其对感染灶的诊断价值也很有限。放射性核素炎症显像由于其放射性核素的示踪特性,可根据局部组织功能和/或代谢的改变,对炎症病灶做出早期定位诊断,并对病灶活性程度做出准确判断。

近年来,随着人口的老龄化、骨科及心血管人工植入物的增多、细胞毒性药物的广泛应用(化疗、器官移植)、艾滋(AIDS)病患者及临床耐药微生物的增加,使炎症显像,特别是感染显像越来越受到临床重视。因此,研制与开发安全、有效、特异的感染显像剂也就变得日趋紧迫。理想的炎症显像剂应具备以下特征:能早期诊断炎症病灶、辐射剂量低,并能鉴别感染和非感染性炎症;正常组织和器官无摄取或摄取低、血液清除快、无毒性;价格低、易获得、易制备[1]。本文拟对现有炎症显像剂的优缺点,以及未来有望应用于临床的在研显像剂进行综述,以使读者对炎症显像剂的现状及其研究进展有一系统、全面的了解。

1 炎症显像剂的临床应用现状及存在问题

目前临床应用的炎症显像剂主要有67Ga-枸椽酸盐,放射性核素标记的非特异人免疫球蛋白(IgG)、自体白细胞、抗粒细胞单克隆抗体以及环丙沙星、18F-FDG。尽管它们或多或少地具备理想显像剂的某些特征,但也还存在这样和那样的缺陷,特别是都还无法用于感染与非感染性炎症的鉴别。

1.1 67Ga-枸椽酸盐

67Ga-枸椽酸盐显像对急、慢性感染和非感染性炎症均有较高灵敏度[2],临床用于不明原因发热(Fever of Unknown Origin,FUO)患者炎症病灶的探查,以及免疫低下患者机会性感染的诊断与鉴别诊断。67Ga由回旋加速器生产,物理半衰期为78 h,发射多种能谱γ射线。67Ga离子的生物活性与三价铁离子相似,在生理p H下,静脉注入体内的67Ga离子与体内转铁蛋白(Transferrin)快速、牢固结合。在炎症部位,由于局部毛细血管内皮通透性增加以及pH下降,与转铁蛋白结合的67Ga漏出到炎症部位并与转铁蛋白解离,而与由白细胞产生的乳铁蛋白(Lactoferrin)或与由微生物产生的低分子铁结合蛋白(Siderophores)结合(在酸性环境下上述两种蛋白对67Ga的亲和力较转铁蛋白高),从而在病灶部位形成67Ga浓集[3]。

由于67Ga在肠道内的生理性分泌、在恶性病变以及骨创伤内的聚集,使其对炎症诊断的特异性较差;由于血液清除缓慢,为获得理想的图像质量有时需要延迟到2～3 d显像,因此获得诊断结果较慢;此外,67Ga物理半衰期长、高能γ射线丰度低,使受检者所受辐射剂量较高,且图像质量较差[4-5]。鉴于67Ga-枸椽酸盐的上述缺陷,近年来其临床应用正在逐年减少。

1.2 放射性核素标记的非特异人IgG

放射性核素标记的非特异人IgG对肌肉骨骼的炎症、类风湿性关节炎、腹部感染、肺部感染(尤其免疫缺陷患者)、炎性肠道疾病等的定位诊断均有较高的灵敏度[2],对亚急性感染的诊断准确率略好于放射性核素标记的白细胞。常用的显像剂为111In和99Tcm标记的非特异人IgG。其在炎症病灶内的聚集最初曾被认为是通过与白细胞表面Fc-γ受体的特异性结合,但随后的研究表明,主要是由于炎症部位毛细血管通透性增加,造成血浆中放射性核素标记IgG漏出至细胞外间隙增多,而使病灶部位放射性增高[3]。

由于此类显像剂采用人源性IgG,故没有免疫原性,不会产生人抗鼠抗体(HAMA),但由于其血液清除缓慢,所需显像时间较长[6]。

1.3 18 F-FDG

18F-FDG是葡萄糖的类似物,被广泛应用于临床肿瘤、心肌、脑的葡萄糖代谢显像,其在炎症领域内的临床应用正逐年增加。18F-FDG经易化扩散进入激活的白细胞后,在己糖激酶作用下,磷酸化成为18F-FDG-6-PO4而滞留在细胞内;与肿瘤细胞不同,炎性细胞内葡萄-6-磷酸酶的活性较高,18F-FDG-6-PO4可重新脱磷酸变成18FFDG弥散回到细胞外液。由于激活的白细胞(中性多核粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞)主要利用葡萄糖作为能量代谢底物,使炎症组织的葡萄糖代谢活性增强,对18F-FDG摄取增加。

动物实验[7]发现,急、慢性炎症病灶均有18F-FDG摄取的增加,但慢性炎症病灶的聚集程度高于急性病灶。临床研究[8]表明,18F-FDG PET或PET/CT显像对于慢性骨髓炎、下肢植入假体感染、糖尿病足所致骨髓炎、FUO、血管移植物感染,以及AIDS病患者机会性感染的诊断中均显示出良好的应用前景。18F-FDG PET或PET/CT显像具有显像时间短、空间分辨率好、靶与本底的放射性摄取比高、辐射剂量低、易操作、不同读片人对图像诊断的一致性较高等优点,因此有取代67Ga显像的趋势[8];但受到设备和放射性药物的限制,18F-FDG PET或PET/CT炎症显像的临床应用在国内尚不普及,检查费用也相对较高。

1.4 放射性核素标记的自体白细胞

放射性核素标记的自体白细胞(WBC)是在抽取受试者的静脉全血后,于体外完成WBC的分离与标记,然后再注射回受试者体内进行显像的一种炎症显像剂。常用的显像剂主要有111In-8-羟基喹啉(111In-Oxine)和99Tcm-6-甲基丙二胺肟(99Tcm-HMPAO)标记的WBC。由于在标记过程中淋巴细胞几乎全部被破坏,因此,注入体内的标记白细胞主要为中性多核粒细胞。静脉注入体内的标记白细胞在炎症介质的趋化作用下,穿出毛细血管壁,迁移并定位于炎症病灶内,形成局部放射性浓聚。

99Tcm-HMPAO-WBC在体内容易脱标记,可导致假阳性,而111In-Oxine-WBC的体内稳定性好于99Tcm-HMPAO-WBC,因此显像结果更可靠。但由于99Tcm较111In价廉、易得,患者受辐射剂量小,图像质量好,故99Tcm-HMPAOWBC的临床应用更为广泛。99Tcm、111In标记WBC显像对急性炎症和慢性炎症均有较高的灵敏度(分别为90%和86%),其临床适应症包括FUO、炎性肠病、骨髓炎、人造血管和人工关节植入后的随访等。

20世纪90年代初,18F-FDG体外标记白细胞取得成功。18F-FDG-WBC在胃肠道及肾脏内无摄取,脑和心脏组织中仅有轻度摄取,因此对炎症的诊断较18F-FDG更有优势[9]。由于18FFDG-WBC可进行 PET或 PET/CT显像,与111In-Oxine-WBC和99Tcm-HMPAO-WBC相比,图像质量明显提高。但18F-FDG-WBC的标记率受患者自身血糖影响很大,标记效率较低,且不稳定[1]。

此类显像剂利用炎症过程中所特有的白细胞迁移、聚集进行显像,故属于炎症特异性显像剂[3]。但显像剂的制备需要抽取患者静脉血,在体外完成白细胞分离与标记,操作复杂、耗时,对环境要求高,对操作者的生物安全也构成一定威胁;此外,对于粒细胞缺乏患者以及因接受化疗、免疫调节剂治疗或感染AIDS病的患者,由于白细胞数量和功能的改变,则不能或很难进行该项检查。

1.5 放射性核素标记的抗粒细胞单克隆抗体

由于放射性核素标记白细胞制备过程中的上述缺点,研究简便、快捷的白细胞体内标记方法曾一度成为炎症显像领域的热点。使用放射性核素标记的抗粒细胞单克隆抗体,通过其与粒细胞表面相关抗原的特异性结合来实现体内白细胞标记就是方法之一。

用于99Tcm标记的抗粒细胞单克隆抗体主要有抗非特异性交叉反应抗原95(抗-NCA-95)IgG(BW250/183)、抗非特异性交叉反应抗原90(抗-NCA-90)IgG 片段(LeukoScan)、抗阶段特异性胚胎抗原-1(抗-SSEA-1)IgM(LeuTech)等。研究[5]表明,99Tcm标记的抗-NCA-95 IgG和抗-NCA-90 IgG片段在体内与粒细胞结合率均很低,其在炎症部位的聚集可能主要是由于炎症部位毛细血管通透性增加而引起标记抗体的非特异性渗出增加所致;而抗-SSEA-1 IgM 与激活粒细胞表面CD-15抗原的亲和力较高,结合率可达50%。

BW250/183已成功运用于亚急性感染性心内膜炎、肺脓肿、髋及膝关节假体感染的诊断[3],主要缺点为血液清除缓慢和产生HAMA,反复注射后,可引起过敏反应,并可使标记的单克隆抗体在体内的分布发生变化[5]。LeukoScan的免疫源性低,血液清除快,可更快定位于位于软组织和骨骼内的感染灶。LeuTech对于可疑阑尾炎、骨髓炎以及术后感染均有较高的灵敏度,但在使用过程中有死亡病例报道,目前该显像剂在美国已停止临床应用[3]。

1.6 放射性核素标记的环丙沙星

环丙沙星(Ciprofloxacin)是氟喹诺酮类广谱抗菌药,可与各种活性细菌内的DNA促旋酶结合,通过阻断 DNA复制而达到抗菌作用。99Tcm标记环丙沙星(Infecton)是最早应用于临床的感染显像,虽然其确切的化学结构一直未明,但却有着血循环清除快,肝脏和腹部摄取少,且无骨髓摄取等优良的生物分布特性[10]。较早的临床资料显示,99Tcm标记环丙沙星对各种细菌感染的灵敏度和特异性分别为88%和82%[11]。但后续的研究表明,99Tcm标记环丙沙星对感染的特异性较低,甚至根本无法鉴别感染与非感染性炎症[12-13]。这种不同研究结果间的差异可能是由于[3]:①99Tcm标记环丙沙星无法鉴别感染与非感染性炎症;②对显像结果的判断标准不同;③显像剂标记方法不一,可能导致形成不同的标记化合物;④研究中的质量控制不严格。99Tcm标记环丙沙星对感染病灶特异性较低的原因可能是由于标记过程中氟喹诺酮结构或活性位点发生改变[14],或是由于较高的非特异性摄取掩盖了其与细菌DNA促旋酶的特异性结合[15-16]。文献[15-16]还应用18F进行标记,标记过程中不改变环丙沙星分子结构,以保留其药代动力学和药效学,结果显示,细菌对18F-环丙沙星的摄取仍然很低,其在粒细胞内的滞留也较少,因此推测放射性核素标记的环丙沙星在感染灶部位的聚集,主要是由于局部血供的增加和毛细血管通透性的增强而使显像剂在病灶局部漏出增加所致。

2 在研的炎症显像剂

鉴于现有炎症显像剂的各种缺陷和不足,针对炎症过程中特定细胞迁移与聚集以及病原微生物繁殖,研制更加理想、有效的炎症和感染特异性显像剂成为未来的主要发展方向。

2.1 放射性核素标记的细胞因子及其拮抗剂

细胞因子(Cytokine)是一类用来完成细胞间信息传递的信号蛋白或糖蛋白,可与白细胞表面的特异性受体在纳摩尔水平高度亲和。放射性核素标记的细胞因子通过受体-配体结合反应而定位于血液与炎症病灶内的白细胞。由于没有免疫原性,且相对分子质量较小,血清除快,因此有望成为理想的炎症显像剂,如白细胞介素(Interleukin,IL)2和8(IL-2和IL-8)。有些细胞因子的生物活性过于强大,即使微量也会使人体出现严重的不良反应,因此多采用其受体的拮抗剂作为显像剂,如针对白细胞三烯(Leukotriene,LT)B4受体的拮抗剂。

IL-2是由淋巴细胞合成并分泌的相对分子质量为15.5的糖蛋白,可与激活淋巴细胞表面的IL-2受体高度亲和。123I、99Tcm标记的 IL-2主要与慢性炎症病灶内单核细胞结合,故被用于克罗恩氏病、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎等慢性炎症的评价[17-18]。

IL-8是具有化学趋化性的细胞因子,相对分子质量为8.5,可与粒细胞表面特异性受体CXCR1和CXCR2高度亲和。临床前研究[19]表明,99Tcm-IL-8在炎症部位的聚集程度与血循环内的中性粒细胞数量以及中性粒细胞被IL-8趋化的能力呈正相关,提示99Tcm-IL-8在病灶内的聚集可能是通过与血循环内中性粒细胞表面的IL-8特异性受体结合,而后随中性粒细胞迁移至炎症病灶,也提示该检查可能不适于临床免疫受损的患者。人体研究[20]显示,99Tcm-IL-8的体内过程与体外标记白细胞相似,其对肌肉骨骼系统感染的灵敏度、特异性、准确率分别为83%、100%、90%。上述研究表明,99Tcm-IL-8作为炎症特异性分子探针,有望通过体内标记白细胞而取代体外标记白细胞的方法。

LTB4受体在多核粒细胞表面高度表达,主要参与炎症过程中的粒细胞的趋化和化学激活作用,其中受体亚型Ⅰ属于高亲和受体,主要在激活和渗出的中性粒细胞中表达[21]。研究较多的LTB4受体拮抗剂类显像剂主要有111In-DPC11870、99Tcm-MB81 和99Tcm-MB88,它们都是与LTB4受体亚型Ⅰ结合,其中99Tcm-MB88由于在炎症病灶出现快且骨髓摄取少,更有望成为理想的炎症显像剂[22-23]。

此类显像剂最大的缺陷是某些细胞因子的生物活性较强,容易产生严重的毒副作用,目前只能选用副作用相对较小的细胞因子或其拮抗剂进行研究;此外,此类显像剂的放射化学特性,如化学结构、受体亲和力等,仍不十分明确[1]。

2.2 针对病原微生物的显像剂

主要是针对病原微生物的特异性结合位点或酶而进行研制和开发的一类感染特异性显像剂,希望能用于临床感染与非感染性炎症的鉴别。

2.2.1 放射性核素标记的抗菌药物

目前正在研究99Tcm标记氟喹诺酮类抗菌药有司帕沙星(Sparfloxacin)、诺氟沙星(Norfloxacin)、培氟沙星(Pefloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)等,研究显示其在细菌(体外研究)及无菌性炎症病灶(体内研究)均有明显摄取,因此其能否成为感染特异性显像剂还有待进一步深入研究[24]。

氟康唑(Fluconazole)为抗真菌药物,被真菌摄取后可与细胞色素P450结合。初步研究显示,99Tcm标记氟康唑不被非感染性炎症病灶、细菌性感染灶及正常的哺乳类动物细胞所摄取,其在真菌感染灶内的摄取与存活真菌的数量有良好的正相关[25],有望用于真菌感染的诊断。利用异烟肼(Isoniazid)可与结核杆菌细胞壁特异结合的特性,有人用99Tcm标记的异烟肼对结核杆菌冷脓肿进行了动物显像研究,并初步取得了阳性的结果[26]。

2.2.2 放射性核素标记的噬菌体

噬菌体(Bacteriophage)是一种对细菌特异性的病毒,通过与细菌表面的特异性受体或区域结合,从而进入细菌进行复制,但不感染哺乳动物细胞。大多数的噬菌体感染的细菌谱较窄,甚至可以特异到单一菌种。虽然其安全性有待现代毒理学进一步证实,但早在20世纪20年代(抗生素出现前),噬菌体就已有临床应用。研究[27]显示,99Tcm标记的噬菌体在体外可以和相应的细菌特异性结合;动物显像也发现其在细菌感染灶有较高的摄取,但对细菌感染的特异性尚待进一步证实。

2.2.3 放射性核素标记的甲壳酶与甲壳结合蛋白

甲壳酶(Chitinase)是由动物、植物、真菌及细菌产生的相对分子质量为30～120的一类酶,可与真菌细胞壁中的特有成分甲壳质结合,并使其水解。甲壳酶B(ChiB)来源于粘质沙雷菌,具有一个结合位点和一个催化位点,其变种ChiBE144Q(第144位的谷氨酸被谷氨酰胺取代)保留了野生型ChiB与甲壳质结合的性能,但水解酶活性降低了约4 000倍。体外实验显示,123IChiB-E144Q可与真菌特异性结合而不被细菌及人体细胞摄取;动物研究表明,其在真菌灶内的摄取与存活真菌数量密切相关,但123I-甲壳酶在体内易脱标记而使甲状腺和胃明显显影[28]。

甲壳结合蛋白(Chitin-binding Protein,CBP)是由微生物分泌的一种能与真菌细胞壁中甲壳质特异性结合的蛋白质,其中CBP21是由粘质沙雷菌分泌的相对分子质量为21的甲壳结合蛋白,由于其没有酶活性,与甲壳质的亲和力强,且与之结合的真菌谱较广,故被作为新型真菌特异性感染显像剂进行研究。体外研究显示,99Tcm标记的甲壳结合蛋白(99Tcm-HYNICCBP21)不与大肠杆菌结合,而与真菌结合,且该结合可被过量“冷”CBP21所阻断,表明其与真菌为特异性结合;动物实验发现,99Tcm-HYNICCBP21主要经肾脏排泄,且血液清除快,其在白细胞缺乏小鼠真菌病灶的摄取显著高于细菌感染和非感染性炎症病灶,但出现了明显的胃摄取,表明99Tcm-HYNIC-CBP21在体内不够稳定,容易脱标记[29]。

2.2.4 放射性核素标记的抗菌肽

抗菌肽(Antimicrobial Peptide)是动物先天性免疫的重要组成部分,一般由10～50个氨基酸组成,由于富含疏水和碱性氨基酸(赖氨酸、精氨酸),所以多数抗菌肽都带正电荷。动物体内的抗菌肽主要由吞噬细胞、上皮及内皮细胞等产生,它们有些是持续合成,有些是在微生物及其产物、炎症因子的诱导下产生。抗菌肽具有广谱抗菌作用,它们对革兰氏阳性菌、阴性菌和真菌都有杀灭作用。尽管各种抗菌肽的化学结构差异很大,但大都是通过其自身的正电荷与微生物细胞膜/细胞壁中带负电荷的磷脂/磷壁酸之间的相互静电作用而与之结合,然后在微生物细胞膜“打孔”而致其死亡。由于宿主细胞与微生物细胞的组成及所带电荷的差异,使抗菌肽只对微生物具有杀伤作用[30]。作为感染显像剂进行研究的抗菌肽主要有防卫素(Defensin)、人乳铁蛋白(Human Lactoferrin,hLF)和 Ubiquicidin(UBI)。

99Tcm标记人中性粒细胞防卫素是最早作为感染显像剂进行研究的抗菌肽。动物研究表明,其主要经肾脏排泄,血浆半衰期仅1 h,且肝、肾摄取少;静脉注射后很快(5～15 min)在革兰氏阴性和阳性细菌感染灶内聚集,且这种聚集主要是与细菌结合[31]。但是防卫素具有较强的白细胞化学趋化活性,会引起肌体的不良反应;且其较强的抗菌活性,能杀死病灶内的微生物而使显像失败[31]。通过人工合成防卫素中与细菌特异性结合区域的肽段,从而消除其趋化性和抗菌活性可能是该显像剂今后的研究发展方向。

通过对99Tcm标记抗菌肽及其人工合成肽段的一系列研究,人工合成的短肽UBI 29-41最有望成为理想的感染显像剂[32]。UBI 29-41是由天然UBI中第29到41个氨基酸残基组成的人工合成肽,其 氨基酸序列为TGRAKRRMQYNRR,相对分子质量为1 693,没有免疫活性。动物实验表明,99Tcm-UBI 29-41不仅对细菌感染而且对真菌(白色念珠菌和烟曲霉)感染也具有特异性[33];其在病灶部位的聚集程度与病灶内活性细菌的数量直接相关,并能用于抗菌素疗效的监测[34]。人体研究表明,99Tcm-UBI 29-41静脉注射后无明显副作用,主要经肾脏排泄,肝、肾摄取在 2 h时明显降低[35];静脉注射后30 min感染病灶即明显显影,其对感染灶诊断的灵敏度和特异性分别为100%和80%[36]。最近也有研究对放射性核素标记的UBI 29-41在感染灶内的聚集是与细菌结合的结果提出异议[37],但由于实验动物数量较少,且实验方法不同,目前尚不能得出明确结论。

2.2.5 放射性核素标记的核苷及其类似物

哺乳动物细胞内的胸腺嘧啶激酶(Thymidine Kinase,TK)特异性很强,只能催化胸腺嘧啶核苷的磷酸化,而细菌和病毒TK的特异性较差,可催化尿嘧啶、羟甲基无环鸟苷等多种核苷及其类似物的磷酸化,而使其滞留于病原体内,因此可以利用微生物的 TK作为靶点研制新型感染显像剂。人们合成了多种放射性核素标记的核苷类似物,如124I-FIAU、18F-FHPG等,利用微生物与人体细胞TK底物的差异,用于感染显像研究[38-40],目前已有应用于人体研究的报道[40]。

3 结 论

(1)目前临床应用的炎症显像剂中,只有放射性核素标记的自体WBC属于炎症特异性显像剂,但该显像剂的制备操作复杂、耗时,对环境要求高,对操作者的生物安全也构成一定威胁;而67Ga-枸椽酸盐、放射性核素标记的非特异人IgG、抗粒细胞单克隆抗体,以及环丙沙星在炎症病灶内的聚集,可能更多的是由于局部毛细血管的通透性增强所导致的显像剂渗出增加,故对炎症诊断的特异性较差;18F-FDG虽也属于非特异性炎症显像剂,但其图像质量好,又可同时进行肿瘤显像,以及近年来显像剂供应和显像设备的普及,使其在炎症领域的应用正逐年增加。但以上这些炎症显像剂都无法用于感染与非感染性炎症的鉴别。此外,由于以上显像剂在药代动力学方面的缺陷、可能的副作用,以及制备过程复杂、耗时,而且标记过程中还存在生物安全问题,因此针对炎症病灶中白细胞的迁移、聚集以及病原微生物的繁殖,研制具有良好生物学性能的炎症特异性和感染特异性显像剂成为今后的发展方向。

(2)近年来,炎症显像剂的研究正由大分子蛋白质转向小分子蛋白质或多肽,以便改善药代动力学指标,减少毒副作用,以及对炎症或感染的特异性。在研的显像剂中,研究最多、也最有希望成为理想的感染特异性显像剂的是放射性核素标记的抗菌肽及其人工合成的相关肽。

(3)炎症显像剂从实验室走向临床应用有一个漫长的过程,因此,尽管现有的显像剂存在各种缺陷或不足,但仍应利用和发挥好它们的作用,为临床提供更多有价值信息。在这一方面,新的融合影像设备(如SPECT/CT、PET/CT)的应用无疑为炎症显像带来了新的机遇。

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