运用时间药理学指导临床合理用药

266071 济南军区青岛第一疗养院第一疗养区 潘靖

同一种药物，同一剂量，在一天中的不同时间服用，其疗效和毒性可能相差几倍甚至几十倍。所以人们用药必须考虑合理的给药时间，这在医学上又称“时间药理学”。时间药理学是研究药物和生物周期相互关系的一门学科。时间药理学研究表明，机体内药物浓度的动态变化和机体的反应性往往受到机体节律性的影响，只有在认识昼夜节律性的前提下来设计给药方案，才能最大限度地提高疗效，并使不良反应减少到最小。时间药理学包括时间药物动力学和时间药效学，在临床用药中应用这些原理制定最佳给药方案，以及进行药理学研究具有重要意义。

1 时间药物动力学

药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程中也具有时辰节律性。通过时间药物动力学研究，结果表明：有一些代谢酶的活性具有时间节律性，如啮齿动物肝药酶峰相大约在午夜2：00，而午后14：00活性最低。同时时间对药物的排泄(尿、粪、汗和唾液等)也有显著的昼夜节律，如酒在下午至晚上(14：00～20：00)在体内的代谢和血清廓清率、肾小球滤过率、尿排出量最高[1]。近年来对中药的有效成分也进行了一些时间药物动力学的研究工作，并取得了较好的成绩。应用现代酶学实验方法观察了鼠肝微粒体药物代谢酶的三项指标随时间变化的情况，结果表明：细胞色素P450总量、NADPH细胞色素C还原酶和二甲基亚硝胺脱甲基酶三项指标均具有昼夜节律性变化。这一结果对探讨中医学择时用药原则有一定意义。择时用药即选择药物最佳作用时间，从而达到临床效果的时间治疗学方法[2]。在自然光照条件下研究青藤有效成分对大鼠的药动学，于卯时(7：00)和酉时(19：00)给予相同剂量青藤碱，结果表明：卯时给药血浆及脑中青藤碱浓度明显高于酉时(P＜0.05)[3]。

2 时间药效学

药物的作用及不良反应不仅取决于药物的性质、给药剂量和时间，也取决于靶器官、靶组织的敏感性及状态。现已证明，许多靶组织、器官对药物的敏感性具有昼夜节律依赖性[4]，造成时间药效学呈时间依赖性。在研究大承气汤对小鼠泻下作用的时间差异时，应用粪便色点测定法观察正常小鼠排便的昼夜变化及择时应用大承气汤对小鼠泻下作用的影响。结果表明：正常小鼠排便存在着明显的昼夜节律，且在酉(18：00)、子(24：00)、卯(6：00)、午(12：00)四个时辰分别用大承气汤(22 g/kg)给小鼠灌胃，引起小鼠泻下的作用以卯时最强，与其他各时辰给药组比较差异有统计学意义[5]。用大柴胡汤对胆囊的利胆作用进行了时间药效学的研究，对20例胸胁苦满患者于午、酉、卯、亥、巳时口服小柴胡汤后，胆囊的收缩率、扩张率表明：利胆作用在子时与午时，酉时与卯时，亥时与巳时的差异有统计学意义(P＜0.01)；子、酉、亥时优于午、卯、巳时[6]。祖国医学理论从《黄帝内经》以前就对时间药效学问题引起了注意，对许多药物的服用时间有明确的论述，如“晨服参芪”、“夕用六味”等，研究表明这些学说都符合现代药理学理论，为中医药时间药理学奠定了基础。

根据时间药理学原则用药可进一步减少用药的盲目性，使药物投药时间与人体生理、病理节律相适应，提高临床治疗效果。因此掌握药物时间节律对指导安全合理用药有重要意义。而且它的发展必将推动我们重新审识药物的应用，真正把药物的经验应用转变成科学应用。

[1]宋建国.中药时辰药理学的发展[J].药学学报，1991，26(6)：401.

[2]黄林清.药物的时辰药理效应与合理用药[J].中国药学杂志，1995，30(增刊)：131.

[3]刘启德，梁美蓉，欧卫平，等.青藤碱时辰药代动力学研究[J].中药新药与临床药理，1995，6(1)：23-26.

[4]何绍雄.时间药理学与时间治疗学[M].天津：天津科学技术出版社，1994：8.

[5]罗卫芳.大承气汤的时间药理学[J].中药药理与临床，1995，11(3)：7.

[6]俞丽霞，杨建华，陈震，等.大柴胡汤利胆作用与剂量及时辰的关系[J].浙江中医学院学报，2000，24(4)：50-51.