体外诊断试剂质量管理体系考核现场检查的程序和方法

【作 者】田少雷国家食品药品监督管理局药品认证管理中心，北京100061

国家食品药品监督管理局于2007年4月19日发布了《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》[1]，自同年6月1日开始，除了国家法定用于血源筛选和采用放射性核素标记的体外诊断试剂外，绝大部分体外诊断试剂，包括原来归药品管理的体外诊断试剂均划归医疗器械管理。同时，国家食品药品监督管理局还于2007年4月29日发布了《体外诊断试剂质量管理体系考核实施规定（试行）》[2]、《体外诊断试剂生产实施细则（试行）》[3]和《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）》[4]，自发布之日起，开始受理并实施对体外诊断试剂申报注册（包括首次注册和重新注册）产品的生产质量管理体系考核（以下简称“体系考核”）。只有建立质量管理体系并通过考核的企业才能申报体外诊断试剂的首次注册[1]和重新注册。由于该项工作对我局来说是一项全新的工作，因此尽快建立并培训各级检查员队伍就成为做好该项工作紧迫而必须的重要任务之一。作者参与了该工作的启动、准备、试点和组织实施，并多次在国家食品药品监督管理局或国家药品认证管理中心（以下简称“认证中心”）组织的检查员培训班上讲授“体外诊断试剂质量体系考核现场检查的程序和方法”，现将有关讲稿整理成书面资料，以共同探讨现场检查的规律和方法，保证体系考核的公正、规范、高效开展。

1 体系考核的基本程序

按照《体外诊断试剂质量管理体系考核实施规定（试行）》，二类和三类产品需要申请并通过体系考核，一类产品由企业自查并保持记录。根据事权划分，三类产品中与致病性病原体抗原、抗体以及核酸等检测相关的试剂；与血型、组织配型相关的试剂；以及与变态反应、过敏原相关的试剂由认证中心组织考核，而除此之外的试剂由省、自治区、直辖市局组织考核。

由于事权的不同，两种考核程序上略有不同。首先由企业向属地[2]省级局提交体系考核申请书及相关要求的资料，省级局进行形式审查并受理，然后邮寄认证中心。认证中心组织人员进行资料审查，资料审查合格后实施现场检查，最后根据现场检查情况进行审核并向企业出具体系考核报告和研制情况核查报告（对首次注册产品适用）。归省局考核的产品，直接由省局受理后组织资料审查、现场考核并出具体系考核报告和研制核查报告。

2 现场检查的程序

在体系考核程序中，现场检查是整个体系考核的核心和重中之重，直接关系到体系考核工作的质量。体外诊断试剂的体系考核现场检查与认证GMP和医疗器械的质量体系考核现场检查存在共同之处，同时也有其独特的内容和要求。基本程序包括：

2.1 预备会议

检查组成员在开始现场检查前召开由组长主持的预备会议(preparation meeting)。预备会议由检查员、省局观察员参加。主要内容是：（1）强调检查纪律；（2）分发检查资料；（3）熟悉被检查企业情况；以及根据每个检查员的专业特长进行人员分工。

2.2 首次会议

检查组到达被检查企业后，召开首次会议（fist meeting）或启动会议（initial meeting）。首次会议由检查组长主持，全体检查员、省局观察员及企业主要人员参加。主要内容和程序包括：（1）双方互相介绍人员；（2）检查组长介绍现场检查目的、日程安排及人员分工；（3）说明考核目的和依据标准；（4）检查员签署检查纪律承诺书，同时由被检查企业签署企业承诺书；（5）落实企业陪同人员；（6）企业简要汇报质量管理体系建立、运行情况；（7）检查组针对企业汇报情况进行提问。

2.3 实施现场检查

检查组按照现场检查方案和事先的分工安排，在被检查企业人员的配合下，严格依据《体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准》，通过现场观察、面谈、提问、查阅文件和试验等方式进行现场检查。

2.4 研制情况核查

针对首次注册等需要研制核查的产品，检查组在进行体系考核的现场检查后应严格按照《体外诊断试剂研制情况现场核查要求》进行核查。核查的内容包括：（1）管理制度制定与执行情况；（2）研制人员；（3）研制设备、仪器；（4）试制与研究记录；（5）研制、生产情况及条件与有关规定是否相符合；（6）原料购进、使用情况；（7）样品试制及留样情况；（8）对于委托研究，核查各项委托研究合同及有关证明性文件。

研制核查的重点是：（1）企业是否具备了研制所申报产品的软硬件条件和人员条件；（2）所有研制的相关记录，包括实验、原辅料采购、试制、质量控制、留样、委托研究等是否与申报的注册资料相一致，即申报资料的真实性和可溯源性。（3）原始资料的完整性。为了保证研制核查的顺利进行，在现场检查之前，企业应完成所有必需的研制工作（包括临床研究）并形成完整的注册申报资料。

2.5 现场抽样

在现场检查和研制核查结束后，对首次注册产品，检查组应代注册检验承检机构进行现场抽样。抽样人员由2名以上检查员和观察员组成，企业相关人员给予配合。抽样人员在企业成品库中随机抽取连续3个批次的样品(三类)。抽样总量应当为检测用量的3倍，具体检测用量由企业向有资质的承检机构咨询后告知检查组。抽样完毕，抽样人员在抽样现场采用观察员提供的省局封签进行封样并填写《体外诊断试剂抽样单》。抽样单一式二份，由抽样人员和企业代表签字后分别交认证中心和企业。企业在3日内将封样送具有承检资格的医疗器械检测单位。

2.6 综合评定会议

综合评定会议（discussion meeting）由检查组和观察员参加，企业人员回避。主要内容包括：（1）对现场检查情况进行汇总、讨论和综合评定；（2）对有争议的问题可到现场复核或找企业沟通了解情况；（3）集体形成《体外诊断试剂质量管理体系考核现场检查意见表》和《体外诊断试剂质量管理体系考核现场检查报告》。二者的填写均采用电子填报软件。

2.7 结束会议

结束会议（final meeting）或总结会议（summary meeting）由检查组、观察员、企业主要人员参加。主要内容为：（1）检查组向被检查企业通报现场检查中发现的问题；（2）企业签署意见。企业如无异议，检查组、观察员和企业负责人在《体外诊断试剂质量管理体系考核现场检查意见表》签字，企业加盖公章。如对《体外诊断试剂质量管理体系考核现场检查意见表》的内容有异义，企业可予以说明或提供文字资料，检查组视情况决定是否重新到现场进行复核。复核后如还不能达成一致意见的，企业在《体外诊断试剂质量管理体系考核现场检查意见表》上签字的同时，可向检查组提出书面说明。

2.8 提交检查资料

在现场检查结束后，检查组整理现场检查资料并及时提交现场检查组织单位。

3 现场检查的基本方法

现场检查是专业与法规、经验与技巧、观察与思考的有机结合，是一个由表及里，由内到外，由现象到本质去伪存真的调查研究过程。在现场检查中，检查员应当遵循一定的检查思路和方法，主要包括：

3.1 纵向检查法

即按照评定标准从上到下的顺序，针对每个品种逐条逐款进行检查。适用与对整个质量体系考核的方法。该方法的优点是不容易遗漏相关条款。但缺点是如果时间分配不当，容易面面俱到，不分主次。

3.2 横向检查法

即针对某一具体环节，检查该环节涉及的不同品种的共性问题，例如相关程序的制订、实施和记录情况，进行抽查和核对。往往在企业申报品种多，为了避免不必要的重复，提高工作效率采用该方法。

3.3 由点到面检查法

即从发现的一点问题，延及到相关的方面，看其是小概率问题、偶尔为之，还是普遍现象。例如，如果在检查管理人员的培训情况时，发现被提问人员回答问题情况与培训记录和本岗位的要求不符，那么就应当多抽查一些人，以对该企业的人员培训制度和执行情况进行整体的评估。再如，在检查仓储区时，发现一只温湿度计过了规定的校验期，就应从环境监测仪器延伸到相关仪器设备是否存在维护、校验过期的情况。一个企业存在的缺陷往往是系统性的，因此在现场检查中采用举一反三的方法尤显重要。

3.4 由表及深检查法

在检查现场，有时会发现一些表面现象，就需要对发现的表面问题，一步步深入追究，以了解问题的严重程度并发现本质的问题，由表及深发现企业质量管理体系中存在的不足。

3.5 综合检查法

实际上，在现场检查中往往根据具体的情况采用上述各种方法的综合运用。而且有的条款本身就需要在对其他条款检查结果综合后才能做出判断，例如第5.1*、11*和19 *条。

4 现场检查的要点

4.1 对组织机构

对组织机构的考核，首先要看其组织机构图的是否合理。如果组织机构图明显不合理，则企业的组织机构、管理人员对质量体系的培训程度、甚至整个管理体系均可能存在较大的问题。此外，还要看企业管理人员例如总经理、管理者代表、各部门负责人的任命书，质量手册中对个级管理人员的职责规定是否明确、合理，以及被任命人员的资质是否符合要求等。

4.2 对人员的考核

检查标准中涉及人员考核的条款有许多，对人员的考核要把握以下几点：①看任命书，看是否经任命；②看教育、工作经历证明，看是否具备任职的条件；③看培训记录（培训资料、证书、考核记录），看是否经相关法规、相关技术、质量体系文件、岗位职责、相关程序等的培训；最后，应当对对被考核人员进行抽查提问，内容可包括其职责、程序、相关法规、专业知识等，以确定是否名不符实。此外抽查相关人员进行面对面提问也是非常重要的。

4.3 体系文件的检查

体系文件的检查，首先要看是否制定了实施细则要求的书面文件，然后认真查阅其内容，以发现各文件：①依据是否充分，是否符合相关法规、法定标准的要求，是否与企业的其他标准和其他文件相一致；②操作性是否强，是否紧密结合本企业及所生产产品的实际。③文字是否清晰准确，是否存在差错，特别是在专业术语、单位等方面；④企业的各个体系文件格式、编号是否统一，无论在纵向还是横向关系上是否均形成了合理的结构。同时，还要了解这些文件的培训、执行情况。通过抽查有关人员和查阅记录文件了解：①各体系文件是否对有关人员进行充分和有效的培训，特别是那些在特殊的工作岗位上的人员、新上岗的人员、以及刚更换了工作岗位的人员；②各体系文件是否达到了有效的实施，相关人员是否能够严格遵守；③这些文件是否方便参阅，即是否在使用的区域或工位存在备份；④如果存在偏离的情况，是否得到了及时的记录并说明原因。如果是较大的偏离，应当对其风险进行评估并作记录；⑤体系文件是否得到了及时修订和更新；在生产中应当使用最新的版本。

4.4 记录文件的检查

对记录文件的检查，首先看法规要求的必备记录是否完备；其次看记录表格本身设计是否全面和合理，各项记录的内容是否完整，填写项目是否齐全；然后看记录是否清晰易辨，是否存在涂改现象；数据的更正是否规范。对记录还要进行溯源性检查，以确定记录的真实可靠性。此外，还要注意记录的保存期限是否与相应程序文件中规定的保持一致。

在《实施细则》中有许多条款涉及到验证，在检查相关验证记录是应当注意到下列几方面是否完整或一致：①验证计划和方案；②验证过程的记录；③验证报告及审核；④验证结论等。

4.5 生产环境与设施的检查

对生产环境和设施进行现场检查前，可以先看企业布局图和生产区域设计图，特别是洁净区的设计图。通过研究布局图和图纸，首先对各区域包括办公区、仓储区、生产区（包括清洁区和洁净区）、质检区等的分布有个整体认识，尤其对洁净区的入口出口、人流物流走向、送排风系统分布情况、压力梯度、主要设备、工艺流程等有个全面的了解，另一方面也可以发现一些明显的问题，例如各区域布局、送排风系统、人流物流等在设计上的不合理等。

在生产区域，特别是洁净区进行现场查看时，一般应遵循由外到内、由大到小、由面到里、由硬件到软件、由物到人的原则。

由外到内是指在进入洁净区之前就已经开始检查了。在入口处应有人员进入清洁区的管理制度和登记记录，进入一更、二更应有人员更衣和清洁、消毒设施及程序规定门的朝向、各区域压差应符合有关规定等。进入生产区走廊后，要按照产品的工艺流程检查各生产车间以及洁具间、工作间、工作服或无菌服清洗消毒间等。

由大到小是指先看大的方面，然后看小的方面或局部。首先注意的可能是房间的整体布局和大的设备，还要看房间的局部和小件设备和工装等。

由面到里是指不仅要注意表面，还要特别注意内部情况。要注意一些、藏污纳垢，下水回流以及细菌滋生的地方的设施，物料或中间品内部保存情况等。

由硬件到软件是现场不仅关注仪器、设备等，同时要关注仪器、设备旁边是否放置有其使用、维护的程序文件和相关记录；物料及设备的状态是否进行了有效的、规范的标识；

所谓由物到人，就是在现场一定要注意现场操作人员是否严格按照程序文件，例如作业指导书的要求在进行操作等。适当对操作人员进行现场询问，往往有助于发现企业在人员培训和SOP执行方面存在的系统性问题。

4.6 设备和仪器的检查

设备和仪器的检查要点包括：①是否具备必要的仪器设备，例如生产酶联免疫产品的车间必须具备酶标仪，而生产金标法产品的车间则必须具备点模机等设备；②所配备的仪器设备是否能满足要求，因此就要看其验证、检定、监测数据；③是否制订有其使用、维护保养、校验（或校准、检定）等程序；④是否有其使用、维护保养、校验（或校准、检定）的记录。总之，在检查仪器设备等硬件时不能仅限于硬件，还要通过查阅程序文件和记录文件进行印证。

5 现场检查中应注意问题

(1) 注意检查员的形象

(2) 现场检查人员检查分工与合作相结合

(3) 做好现场检查记录

现场检查记录中应包括如下内容：①责任分工；②现场检查过程描述；③现场检查中查看、查阅、考证的内容；④提问有关人员的问题和情况：⑤有待进一步考证的问题；⑥现场检查中发现的问题；⑦其他检查员认为应当反映的问题。

现场检查记录应注意：①字迹要清晰可辩；②内容要完整，例如发现的问题要叙述具体事实、判定依据（条款）、可能的后果：③对事实的描述要具体，避免笼统、含糊、归纳性的语言；④避免用“建议”的方式讲问题；⑤对严重缺陷或容易引起歧义的问题应附取证材料；⑥如有更正应采用杠改并签名。

(4) 做好现场取证

在现场检查中，为了保留证据，避免对方事后不认可，有时需要现场取证。现场取证一般在以下几种情况是必要的：① 发现严重缺陷，可能直接影响到检查结论，因此宜被对方事后推翻的：② 发现严重的弄虚作假行为时；③ 证据易湮灭的情况；④ 容易引发事后争议的问题等。现场取证根据具体情况，可采取复印（要求企业负责人签字盖章）、笔录、摄像、录音等方式进行。

(5) 注意安全问题

在现场检查过程中除了注意人身安全外，特别是在检查体外诊断试剂时，常常有接触到病原体、阳性血清、生物毒素等有害物质的机会，更要特别谨慎。如确需动手时，最好经企业陪同人员同意。

总而言之，体外诊断试剂质量体系考核的现场检查工作与药品GMP、GCP、GLP的现场检查既存在共性，也存在其特殊性。作为现场检查员必须从程序、标准、技术、方法等方面去把握。在实践工作中边学边干，不断提高自己的业务水平和检查经验，高质、高效地去完成各项检查任务。

[1] 国家食品药品监督管理局. 体外诊断试剂注册管理办法（试行）. 2007.4

[2] 国家食品药品监督管理局. 体外诊断试剂质量管理体系考核实施规定（试行）. 2007.4

[3] 国家食品药品监督管理局. 体外诊断试剂生产实施细则（试行）.2007.4

[4] 国家食品药品监督管理局. 体外诊断试剂生产企业质量管理体系考核评定标准（试行）. 2007.4