国际《优良药物流行病学规范(GPP)指南》介绍

顾兆倩

(上海市食品药品监督管理局认证审评中心，上海200021)

药物流行病学是运用流行病学方法研究药物在人群中的效用及不良反应的学科。它的研究为药品的正确使用和评价提供科学依据。获取上市前研究中不能得到的或补充有价值新资料。ISPE(国际药物流行病学学会)是公认的药物流行病学学术团体，他们的研究范围包括了临床的、经济的和其它的健康范围和研究方法。1996年开发GEP指南，2004年第一次修订，2007年完成GPP第二次修订。目前已被推广应用于卫生保健系统，和对干扰和健康相关的行为的正确评价。药物流行病学是治疗(学)风险管理的科学中枢，它的开发、实施、和评价策略将全面提高药物的获益和风险的平衡。解读此文，同时参考ICH(人用药物注册技术要求国际协调会议)的优良临床研究规范(GCP)指南(http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/013595en.pdf)，和国际医学科学组织理事会(CIOMS)的流行病学研究的伦理学审核的国际指南，并应用于我国中成药领域，开展药物流行病学的研究有着重要的指导意义。

1 GPP涉及方案开发;职责、人员、设施、资源投入，及合同委托方的建立;研究实施;沟通交流;不良事件报告;存档文件。

1.1 方案开发

1.1.1 首先起草可以及时修正和更新的书面方案。方案应包括:标题和版本;研究者和合作者的姓名，头衔，学位，地址，及联系方式，和一份所有合作主要机构及其它相关研究点的清单;每个赞助人的姓名和地址;方案的摘要;研究的任务，预期完成时间;研究目标对象，特定的靶向目标，及基本原理的综述。

1.1.2 研究方法的描述应包括:

①提出研究理由，设计研究的策略和方案;设计包括:病例对照、队列、交叉组合、巢式病例对照、安全性研究或杂交设计。

②被研究的人群或样本。根据个人、地域、时期、和选择标准。对纳入和排除标准的基本原理及它们对可用于分析的受试者数量的影响应该描述。从基础人群进行随机取样，提供取样细节。

③确定暴露和健康结果的数据来源、及所有其它相关研究对象的变数，如潜在的混淆变数和影响测量因素。资料来源包括:问卷调查，出院档案，原始临床记录，病史档案，特别的临床数据库，行政合格档案，处方药档案，生物学测量，暴露/作用的历史记录复核，或暴露疾病登记记录。使用验证过的仪器测量描述验证方法。描述初步研究计划。描述确认诊断的专家委员会评价的规程。

④健康结果，暴露和其它测得的风险因素，以及选择标准和对照组的清晰的操作说明。即能够独立实施的说明。比如，“间质性浆细胞肺炎”不是一个操作说明，较好的描述可以是“以初步最可能的诊断为ICD-9-CM编码136.3而住院收治”。

⑤项目的样本大小，统计精确度，及它们的确定基础。描述特定靶向目标和项目样本大小之间的关系。对安全性研究来说，规定能最低限度地以预先设定的概率检测预先设定风险的样本大小。如，“有80%的概率对药物x比对(以一般用于该条件下的其它药物来治疗)检测3个以上的相关风险。”

⑥用于汇总研究资料的方法。包括预先测试的研究仪器，或参考文献和资料等。

⑦数据处理的规程。应使用的数据处理和统计学软件程序。描述数据准备、分析准备和收集方法。

⑧数据分析的方法:包括所有主要步骤，估算值，分类比对方法，以及控制资料偏倚和对结果的影响程序。

⑨对所有临床阶段质量保证和质量控制的描述 (正本文件的提取，原始资料确认的程度，和终点的验证。)

⑩研究设计，资料来源，及分析方法的局限性。

1.1.3 保护受试者计划:应包括有关研究受试者是否将被置于风险中的信息，设定预防措施对研究受试者信息保持机密性，严格措施防止信息外泄。在哪些情况下临床研究将因伦理原因(停止规则)而被终止。描述监控结果的规程，考虑临床研究的资料安全监控委员会(DSMB)。根据当地法律应该考虑提交方案给机构审查委员会/独立伦理委员会(IRB/IEC)的需要及知情同意书的要求。

1.1.4 研究结果的发布及沟通计划，包括出版范围和时限:影响公众健康的重要发现是有道德义务要发布的。原作者应该遵从由国际医学期刊编辑委员会(http://www.icmje.org/)制定的指南。报告临床研究的统一标准的声明，引用随机化研究指南、但不提供也适用于非随机化研究的有用的指南。

1.1.5 资源研究:说明时间，人员，服务(如数据库访问)，以及所需设备进行研究，包括对分配到项目的研究人员每一个角色的简要说明。

1.1.6 参考文献、对方案的签有日期的修正案:对方案的重大偏差，如研究开始后实施的人群或样本的任何变更，连同理由说明，应该有书面证明文件。在数据分析已经开始后所做的任何变更应该同样有证明文件并提供理由说明。

1.2 职责、人员、设施、资源投入，及赞助人

1.2.1 职责 执行和发起研究的组织和个人应该对研究负全部责任。描述其关系、作用、及职责。对制药公司发起和执行安全性研究，清晰地规定对药物流行病学研究的个人责任，随同实施研究中的专家意见和自主权的类型。对由一个组织发起(如一家制药公司或政府机构)而由另一个实施(如学术研究机构或合同研究组织)的项目，合作机构(如赞助人、实施研究的主要研究者，在合同研究组织内的高级的有资格的职员和聘用主要研究者的组织)分担对科学的完整性的责任。在这种责任分担的情况下，签订的合同应包括完成研究的时限及如果在规定时限内不能完成时的应急预案。特别地，合同应规定由研究的赞助人和合同方在研究的各方面及数据存取、所有权和存档的沟通中所要承担的角色和责任。

1.2.2 人员 从事药物流行病学研究及相关活动的人员应该有必要的教育、培训、及经验以胜任完成其指定的职能。组织应该保留一份这些人员的当前培训及经验的总结。保存一份从事或监管活动的人员清单和当前工作职称更新记录。

1.2.3 设施 对该研究活动提供足够的物理设施。充足的资源，如办公场所、相关设备、提供职务或专业人员，以确保及时和正确的完成所有的研究。储存设施完备，确保安全、可靠的环境，保存技术记录。

1.2.4 资源投入 准备足够的投入，确保研究的始终并及时完成。

1.2.5 合同方 为了确保和证明合同方符合GPP的目的，推荐研究赞助人有权在研究进程中检查合同方的设施，包括设备、技术记录、及关于在赞助人的合同下实施的工作记录。在合同的开头就符合审计要求，包括确保患者机密性的程序。

1.3 研究实施

主要研究者应该负责各个研究项目的总体内容，包括研究的实施，研究数据的诠释，和总结报告的准备及发布。这些职责扩展到研究的所有方面，包括定期报告研究进展以及质量保证。极慎重地对待提前终止研究的决定，有科学和伦理的理由和书面文件证明。可能有因行政原因而要求研究终止的例子极罕见。这种决定应该与任何研究结果无关。研究者和赞助人应该预先明确并商定有关在哪种情况下研究可以被提前终止，包括应该有一个对任何不同意见的解决机制。

1.3.1 保护受试者 对所有研究涉及的受试者，应该获得机构审查委员会、独立伦理委员会、或其它相关团体的批准。当研究对患者蕴含风险时，必需知情同意。实施的研究完全使用不含有任何个人标识符的行政数据库或记录，或那些符合某些其它标准的，可以仅要求简化审查或不要求正式审查，全凭批准机构处理。

研究者将根据适用的法律和法规确保个人标识符远离任何易被非研究人员进入的研究档案。只要可行，研究档案应该被编码并抽掉个人标识符，密钥与研究档案分开保存。有权使用含有个人标识符资料的所有人员必须签署承诺以保护研究受试者的机密，且必须维护那建自于个人标识符将已被除去的资料的溯源及完整。

1.3.2 资料收集、管理、及确证 为研究收集的所有资料应该被精确地、迅速地、明了地记录。应该确定对资料、计算机化及硬拷贝的完整性负责的人员，这些人员应具有教育、培训、和实际经验能胜任指定的任务。足够详细地记录所有用于获得、确证及提高资料的质量和完整性的规程并能让他人复制。规程的历史档案保留，包括所有版本及其修订日期。以文件证明资料登记中的任何变更。始终保持资料保密。访问应该限于经授权人员。控制系统，如文件编码，确保电子记录传输的真实性、完整性和机密性。保护资料备份。

1.3.3 分析 ①应该提出一个清晰地用统计学规程详细说明的统计学分析计划。②文件证明所有资料管理和统计学分析项目和用于分析中的数据包并归档。提供强劲的文件验证分析的中间步骤。③分析应该直接逼近流行病学研究参数(如，风险或风险差分，风险或等级比)的无偏估计。用可信限分别量化影响评价的精度。

1.3.4 研究报告 必要时描述中期报告的要求及目的。如果必需发布这样的报告则在研究方案中预先规定。总结概括完成的研究，准确和充分地表达研究目标、方法、结果、研究的局限性，及发现(结果)的解读说明。总结报告应至少包括:①描述性的标题;② 摘要;③研究目的(目标);④ 主要研究者和所用合作研究者的姓名、头衔(职称)、学位及联系方式;⑤每个赞助人的姓名和地址;⑥注明研究开始和结束时的日期;⑦介绍背景、目的，和研究的特定目的;⑧研究方法的描述，包括:a.研究受试者的来源人群及选择;b.资料收集方法和-如果涉及问卷表或调查表-全部拷贝;c.资料的转换，计算，或操作;d.用于数据分析中的统计学方法。⑨可能影响资料的质量或完整的情况的描述;描述研究方法(途径)的局限性及其解决它们的方法(如，应答率、脱落或不完全资料);⑩数据分析:包括足够的表格、图表、图解来呈现相应的资料并反映完成的分析。对报告来说，流行病学参数(如风险，比率，风险或风险差分，风险或等级比)是最标准的流行病学量度。调整过的和未调整过的结果，两者都要呈现。影响测量不应被描述为“重大的”或“非重大的”。评价的精密度应该用可信限来量化。对评价更可取的是测试统计显著性。可信限既表达关系的强度和测量的精密度又因此表达了比带有p-值的点估计的更多的信息。从资料的分析引出的结论的综述;⑪研究结果含义的讨论:引用以前的研究支持并和当前的发现形成对比。讨论可能偏颇和局限于当前的研究。在讨论章节探讨可能造成影响的推论。这些因素包括关系的强度、关系的时效(限)、生物学的机制、替代理论的可信度、偏倚、混杂、精密度，及其它。

1.4 交流

每个组织及它的顾问团应该预先确定规程，在规程下交流将发生流行病学研究的目的、实施、结果、及其解读，包括与研究结果相关的职能人员必须完成什么。这些人员应该包括主要研究者、研究主任、和/或赞助人。规程可以用公司SOP形式、用研究方案、或通过合同协议的文件证明。

ISPE鼓励在结果部分作流行病学定量测量的评估交流，一般通过使用点评估和可信限，或直观法或绘图法。在报告安全性研究的结果中既包含相对风险评估、又包含绝对风险评估。不应单独地基于重要测试的结果作关于原因的推论(如，一个p-值或一句关于可信限包括或不包括无效值的陈述)。对可能的科学方面或公众健康方面的重要发现是有道德义务要发布的。研究结果及时通知到学术界同行，通过科学文献发行和科学会、工作室、或评论集上发表。会议发表不应替代对同行审评文献上发表。研究报告的原作者应遵守由国际医学期刊编辑委员会制定的指南(http://www.icmje.org)。揭露可能的财政的和非财政的利益冲突。赞助人应该接到研究结果的通知，或符合当地法规要求。

1.5 药物流行病学研究报告的不良事件

在药物流行病学研究中发现的与卫生保健产品关联的健康风险，必须根据当地和国际要求到管理局报告。报告该结果的性质和有效法规，反应在定期总体阶段性报告中。将报告的流行病学研究产生的总计中区分出报告的个别药物不良事件(ADEs)。药物流行病学研究通常旨在评价总体分析的一定的暴露和健康结果之间的关系。在这样的研究中，(特别在病例对照研究和可能由于回顾性收集资料的其它研究中)，虽然一系列研究病例的总体分析可以看成是一个新认识的不良反应，但对群体评价个别病例的因果关系一般是不可能或不恰当的，在那些对个别病例的因果关系没有评估的研究中，赞助人应该报告总计发现，作为研究报告，不是作为个别的自发报告。

在前瞻性临床研究中临床医师要系统地报告不良事件并说明是否每个事件已经被相关治疗，由研究者说明严重事件可能的相关性。在瞄准特定的ADE的前瞻性群组研究中，适当的可以有个别病例报告。因此，设计研究时收集这样的数据，适当考虑p-值及必要性，重视研究中的药物和研究对象的现有的安全性经验。一般，个体研究病例应该由药物赞助人以加急方式报告，主要是促成对非预期效应的认识(如“信号检测”)。当个体患者的情况评价后，不良事件是严重的和非预期的并有一个合理的可能性，即健康产品可能促成不良事件的发生。需要加急的个体病例报告符合下列条件:①前瞻性研究汇集了个体患者的资料，②研究涉及与患者的直接接触，③研究人员接受过汇总和报告不良事件并决定事件是否可以对特定产品考虑为“预期的”的培训，④识别与患者直接接触的人是否严重，⑤不良事件是非预期的，及⑥报告者相信与产品有因果的关系或因果关系不能被排除。药物造成的不良反应通常是研究者或与患者直接接触的其它临床人员，制药公司可以在自己的怀疑基础上报告，不需要研究人员逻辑推断。有时候在研究期间能识别到怀疑的不良事件信息，但不需作为正式收集资料。赞助人和研究组规定对这样的信息的跟进和报告的规程。自动化的数据库研究，总计分析能警示非预期风险。数据库的访问权限不带有特定的责任来评估或报告任何被包含在数据库中的个体事件。总计分析与用于信号检测的自动化检索不能混淆，检索使用了运算法则来检测在自发报告的数据设置中的不成比例报告率，而数据挖掘则会被考虑为假设发生或细化技术。从这些技术获得的结果会警戒在报告率和在自发报告收集中固有的偏倚。

1.6 文件归档

对所有研究相关的材料的有序储存和方便应用能维护文档的安全。应制备索引来识别已归档的目录，标识位置。对文档的访问应该控制并仅限于经授权人员，以确保访问机密，信息受限，且研究受试者信息的机密性是受到保护的。文档应该被至少保持至总结报告或研究结果首次发布5年后，或更久。研究文档应该至少包括或可查阅到以下各项:

①研究方案和所有批准的修正;

②一份研究的总结报告;

③所有原始资料，可能的任何生物学的样本;一份打印的主计算机数据文件，提供可能的计算机处理的主机位置。所有“原始资料”应该包括对研究的总结分析提供基础的最原始数据。归档的材料应足够详细，允许再编辑和再分析。

④足够的文件来识别和定位所用的计算机程序和统计学规程，必要时包括版本号;

⑤分析数据设置和程序的电子版的拷贝，计算机打印输出，可能时包括相关的程序代码，它是形成总结报告中的任何表格、图表、论述、或解读的基础。任何手工开发的计算用计算表来文件证明并保留。

⑥关于研究的通信联系，标准操作规程，知情同意豁免，所有相关的代表性材料的拷贝，机构审查委员会的签名和其它外部审查报告的拷贝，和所有质量保证报告及审计的拷贝。研究结果对赞助人、法规制定者、学术界都要有文件备份;包括调查问卷、姓名、有关测量仪器的制作和型号、校验信息和规程。

⑦有关研究资料收集和处理的文件，包括实验室/研究笔记本、对提取、访谈者、编码人的培训和参考文件。

2 GPP有特定的目的

2.1 帮助研究者坚持优良药物流行病学研究原则，包括药物流行病学研究对风险管理行为的应用。

2.2 通过鼓励在研究中有严格的数据收集、分析及报告的研究者，激励良好的药物流行病学研究。

2.3 对实施和评价药物流行病学研究提供一个框架。

2.4 通过提高研究设计和实施的细则，应用技术资源。

3 GPP的研究应用范围

GPP旨在应用药物流行病学研究的所有类型，包括可行性研究、验证研究、流行病学研究，以及病原学研究和所用与之有关的从设计到发布的全部研究过程。提供有效框架研究治疗学的风险管理活动，在此框架中医学、药物流行病学和公众健康被归并到健康保健产品的开发和生命周期管理中。药物流行病学研究是风险评估和风险最小干预的有效性评价的核心科学。GPP也支持风险管理活动。

4 分析总结

4.1 纵观中成药、中药材现状 ①中药药材来源差异，导致药材效用偏差;②购销渠道混乱，无法保证药材质量;③生产、炮制不规范，药物剂量随意，严重影响药效疗效，甚至严重损害生命现象屡屡发生;④专业技术人才缺乏;⑤与FDA要求的差异，包括:我国对中药Ⅱ类是否进行药代动力学研究不作硬性要求，不要求毒理性研究，而FDA则要求至少应该有主要化学成分或代表性化学成分的系统暴露研究。对于毒性成分，亦应检测其对系统暴露的影响。另外，我国对中药生物利用度未作具体要求，而FDA对于这方面进行了详细的要求，至少需进行主要化学成分或有效成分的生物等效性研究等;⑥中成药、中药材无统一质量、剂量标准，药效差异大，无药物不良反应报告等等。

4.2 仔细研读国际标准GPP指南，并借鉴运用于我国中成药开发研发领域，弥补中成药不良反应研究缺失的空白，将有利于中成药的发展和祖国医学的传承。在中成药研发流通领域，进行GPP研究，以评估作为医疗的药用价值，获取或补充药物上市前所不能得到的有价值的新资料，必将有助于我国的药政管理，用法律手段保障用药安全有效，杜绝和避免药害事件的发生，使药物效益得到法律保障。

4.3 药监部门所管理的药师队伍，直接面对公众用药安全、合理用药咨询、临床药学服务，全面开展用药指导，对药物流行病学的研究日益增强。ISPE的《优良药物流行病学规范(GPP)指南》让我们更好地了解国际上通行的药物流行病学研究的计划制定、实施步骤和书写报告、不良反应报告，文件档案管理等等行为规范应用于中成药开发研发流通领域。GPP范围从地理上和感念上变得宽广，其重点也已经从统计学测量的使用和交流增加到对全部文件的特定条款的清晰说明，将这一领域的研究更量化细化，具有极大的指导意义。

［1］Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practices(GPP)ISPE(INTERNATIONAL SOCIETY FOR PHARMACOEPIDEMIOLOGY)Initially issued:1996;Revision 1:August 2004;Revision 2:April 2007［EB/OL］.http://www.pharmacoepi.org/resources/guidelines_08027.cfm

［2］Austin MA，Ordovas JM，Eckfeldt JH，et al.Guidelines of the National Heart，Lung，and Blood Institute Working Group on blood Drawing，Processing，and Storage for Genetic Studies［J］.Am J Epidemiol，1996144:437-441.

［3］ICH(人用药物注册技术要求国际协调会议)的优良临床研究规范(GCP)指南［EB/OL］.http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/013595en.pdf

［4］国际医学科学组织理事会(CIOMS)的流行病学研究的伦理学审核的国际指南［EB/OL］.http://www.cioms.ch/frame_1991_texts_of_guidelines.htm.

［5］袁 泉.中药饮片质量状况堪忧［J］.家庭医药，2005，(6):33.