儿童系统性红斑狼疮合并糖尿病4例及远期随访

赖建铭 吴凤岐 周志轩

儿童系统性红斑狼疮(juvenile systemic lupus erythematosus,JSLE)是全身性自身免疫性疾病，可能与糖尿病(diabetes mellitus， DM)的发病机制相关[1,2]。SLE合并DM的发病率较低，有学者对确诊的485例SLE成人患者进行随访，发现合并DM 9例(1.9%)，其中1型DM(T1DM)3例，糖皮质激素引发DM 2例， 2型糖尿病(T2DM)4例[3]。国外JSLE合并DM的报道均为个案，中国目前也仅见1例报道[4]，且缺乏远期随访报道[4～7]。由于JSLE合并DM可能出现酮症酸中毒和严重感染，病情危重，有其特殊的临床表现和对策[4～6]，因此关注JSLE合并DM有现实的临床意义。本文报道2002至2008年收治的4例JSLE合并DM患儿的临床资料并文献复习。

1 病例资料

例1 女，12岁，因“确诊JSLE 1年，多饮、多尿14 d ，颜面部皮疹加重，伴恶心、呕吐”入首都儿科研究所附属儿童医院(我院)。

患儿于1年前曾因“反复口腔溃疡3个月，颜面部蝶形红斑，咳嗽5 d ，发热3 d ”入住我院。住院期间尿常规持续性蛋白尿；抗核抗体(ANA)阳性(1∶1 280～1∶2 560)、抗dsDNA抗体阴性、抗SSA、SSB抗体阳性；血糖正常。确诊为JSLE，予泼尼松30 mg·d-1口服。患儿出院后于门诊随访治疗，无狼疮症状和体征，ESR、CRP和补体等狼疮活动性指标正常。泼尼松治疗1年后减量至10 mg·d-1。

入院查体：体重28 kg，身高142 cm,BMI 13.9 kg·m-2。患儿恶心、呕吐症状明显加重，R 30·min-1，深大呼吸，精神差，轻度脱水，颜面部可见蝶形红斑。心、肺、腹部和神经系统检查未见阳性体征。

否认糖尿病及风湿性疾病家族遗传病史。

实验室检查：入院当日查血常规：WBC 3.9×109·L-1，Hb 105 g·L-1，PLT 250×109·L-1。尿常规：蛋白尿(++)，RBC 10·HP-1。ESR 63 mm·h-1，CRP 18 mg·L-1。ANA阳性(1∶1 280)，抗dsDNA抗体阴性；C3 0.7 g·L-1(0.85～1.83 g·L-1)， C4 0.13 g·L-1(0.12～0.36 g·L-1)。临床狼疮活动性评分(SLEDAI)[7]12分，提示狼疮中度活动。空腹血糖21.5 mmol·L-1，血β-羟丁酸0.31 mmol·L-1，糖化血红蛋白0.116。血气分析pH 7.3。尿酮体(+)。谷氨酸脱羧酶抗体(Anti-GAD)阳性。胰岛素释放及糖耐量试验：空腹血糖5.22 mmol·L-1，胰岛素3.0 mU·L-1(参考值2.6～24.9 mU·L-1)，C肽0.26 nmol·L-1(参考值0.37～1.46 nmol·L-1)；餐后1 h血糖9.17 mmol·L-1，胰岛素6.3 mU·L-1，C肽0.53 nmol·L-1；餐后2 h血糖6.9 mmol·L-1，胰岛素7.8 mU·L-1，C肽0.7 nmol·L-1；餐后3 h血糖9.22 mmol·L-1，胰岛素7.1 mU·L-1，C肽0.9 nmol·L-1(正常儿童餐后30～60 min胰岛素和C肽水平出现峰值，约为空腹时的8～10倍，3 h后接近空腹时的正常参考值)。提示：空腹胰岛素正常低值，C肽降低，口服葡萄糖后高峰低于正常。查甲状腺功能正常。诊断为JSLE1合并DM酮症酸中毒。予胰岛素控制血糖，泼尼松1.5 mg·kg-1·d-1和环磷酰胺(每次0.8 g，每月1次，共6次)口服。

随访：出院后长期予胰岛素0.5 IU·L-1皮下注射、泼尼松45 mg·d-1和硫唑嘌呤(2 mg·kg-1·d-1)口服。随诊1年泼尼松减量至10 mg·d-1，无狼疮症状和体征，尿常规正常，ESR、CRP和补体等狼疮活动性指标正常，血糖控制满意。

例2 女，8岁，因“确诊为JSLE 3年，口渴、多饮和多尿7 d”入我院。

患儿于3年前因“发热伴皮疹2个月”曾入我院。住院期间蛋白尿持续阳性， ANA阳性(1∶1 280～1∶2 560)、抗dsDNA抗体阳性。诊断为JSLE，予泼尼松2 mg·kg-1·d-1口服。1年后出现抽搐，第2次入我院治疗，诊断为JSLE合并狼疮脑病，予甲泼尼龙冲击治疗3 d(20 mg·kg-1·d-1)及环磷酰胺，病情缓解出院。患儿出院后，无狼疮症状和体征，ESR、CRP和补体等狼疮活动性指标正常，予泼尼松7.5 mg·d-1维持治疗。

入院查体：体重35 kg，身高131 cm,BMI 20.4 kg·m-2。精神差，深大呼吸，R 30·min-1，轻度脱水，颜面部可见蝶形红斑。心、肺、腹部和神经系统检查未见阳性体征。

否认糖尿病及风湿性疾病家族遗传病史。

实验室检查：入院当日查血常规：WBC 9.6×109·L-1，Hb 111 g·L-1，PLT 135×109·L-1。尿蛋白(++)。ESR 45 mm·h-1，CRP 15 mg·L-1。C3 0.6 g·L-1， C4 0.09 g·L-1。ANA阳性(1∶1 280～1∶2 560)，抗dsDNA抗体阳性。SLEDAI 10分，提示狼疮中度活动。空腹血糖16.5 mmol·L-1，糖化血红蛋白0.095。尿酮体阳性。血气分析pH 7.2。诊断为JSLE合并DM酮症酸中毒。

治疗及随访：酸中毒纠正后长期予胰岛素0.5 IU·L-1皮下注射，泼尼松2 mg·kg-1·d-1口服，未应用其他免疫抑制剂。随诊5年尿蛋白阴性，无狼疮症状和体征，ESR、CRP和补体等狼疮活动性指标正常，血糖控制满意。

例3 女，12岁，因“反复口腔溃疡2年，发热7 d，双下肢出现凹陷性水肿2 d”入我院。

患儿于2年前反复出现口腔溃疡未予重视，仅对症治疗。入院前7 d体温39℃，就诊于当地医院诊断为“呼吸道感染”予头孢类抗生素及中药治疗，效果不佳。面部出现少量皮疹。

入院查体：体重65 kg，身高168 cm,BMI 23.0 kg·m-2，精神可，口腔无溃疡，颜面部可见蝶形红斑，双眼睑轻度水肿。心、肺、腹部和神经系统检查未见阳性体征。双下肢凹陷性水肿。

否认糖尿病及风湿性疾病家族遗传病史。

实验室检查：入院当日查血常规：WBC 6.88×109·L-1，Hb 102 g·L-1，PLT 74×109·L-1。ESR 13 mm·h-1，CRP 8 mg·L-1。尿蛋白(+++)，尿糖(+++)，RBC 30～50·HP-1。C3 0.4 g·L-1， C4 0.1 g·L-1。ANA阳性(1∶1 280～1∶2 560)，抗dsDNA抗体阳性。SLEDAI 18分，提示狼疮重度活动。诊断为JSLE。查空腹血糖10.5 mmol·L-1。考虑存在糖尿病。胰岛素释放及糖耐量试验：空腹血糖6.9 mmol·L-1，胰岛素17.8 mU·L-1，C肽1.11 nmol·L-1；餐后1 h血糖13.7 mmol·L-1，胰岛素15.3 mU·L-1，C肽2.08 nmol·L-1；餐后2 h血糖15.3 mmol·L-1，胰岛素23.8 mU·L-1，C肽1.98 nmol·L-1；餐后3 h血糖12.8 mmol·L-1，胰岛素24.4 mU·L-1，C肽2.33 nmol·L-1；提示空腹胰岛素和C肽水平正常，口服葡萄糖后高峰低于正常。抗胰岛素抗体和Anti-GAD阴性。T3 1.05 nmol·L-1(参考值1.84～3.24 nmol·L-1)，T4 78 nmol·L-1(参考值85～167 nmol·L-1)，TSH 2.2 mU·L-1(参考值0.8～5.0 mU·L-1)，游离T3 1.82 pmol·L-1(参考值4.5～6.8 pmol·L-1)，游离T4 10.3 pmol·L-1(参考值0.8～20 pmol·L-1)。甲状腺球蛋白抗体阴性，微粒体抗体阴性，诊断为JSLE合并DM和甲状腺功能减低。

治疗及随访：给予泼尼松60 mg·d-1和环磷酰胺(每次1 g，每月1次，共6次)口服，胰岛素0.75 IU·L-1皮下注射。2个月后，胰岛素减量至停。随诊2年泼尼松减量至10 mg·d-1，无狼疮症状和体征，ESR、CRP和补体等狼疮活动性指标正常。通过控制饮食维持血糖正常。

例4 女，12岁，因“颜面部皮疹2个月，多饮和多尿1个月”入我院。

患儿于入院前2个月颜面部出现少许红色皮疹，压之不褪色。日晒后面部皮疹加重，身体暴露部位皮肤发红。入院前1个月皮疹逐渐加重，并出现口渴和多饮(3～4 L·d-1),并伴多尿，于我院就诊，门诊查血糖36.0 mmol·L-1，尿酮体(+)，血气分析pH 7.2。

入院查体：精神差，深大呼吸，R 35·min-1，体重60 kg，身高170 cm,BMI 20.8 kg·m-2，口中呼出烂苹果味，轻度脱水，颜面部可见蝶形红斑。心、肺、腹部和神经系统检查未见阳性体征。

否认糖尿病及风湿性疾病家族遗传病史。

实验室检查：入院当日查血常规： WBC 6.3×109·L-1，Hb 90 g·L-1，PLT 164×109·L-1。尿常规：蛋白尿(++)。ANA阳性(1∶2 560)，抗dsDNA抗体阳性，抗ENA抗体阴性。ESR 77 mm·h-1，CRP 3.6 mg·L-1。C3 0.3 g·L-1， C4 0.10 g·L-1。SLEDAI 10分，提示狼疮中度活动。糖化血红蛋白0.125。T3 1.60 nmol·L-1，T4 95 nmol·L-1，TSH 1.9 mU·L-1，游离T3 2.2 pmol·L-1，游离T4 14.9 pmol·L-1。诊断为JSLE合并DM酮症酸中毒和甲状腺功能减低。

治疗及随访：给予胰岛素控制血糖，酮症酸中毒很快缓解，予泼尼松2 mg·kg-1·d-1口服。出院后嘱长期予胰岛素0.5 IU·L-1皮下注射，后患儿失访。

2 讨论

JSLE合并DM可先出现DM表现，之后逐渐出现JSLE表现[4，8]，本组患儿均先诊断为JSLE，治疗过程中发现DM。4例患儿风湿免疫病相关自身抗体均阳性，符合美国风湿病协会1997年修订的SLE分类标准[9]，并且多次查血糖升高，符合1997年ADA糖尿病诊断标准[10]，符合JSLE合并DM的诊断。例1、2和4血糖升高同时出现精神反应差、呼吸增快、脱水表现，尿酮体阳性，血气分析提示代谢性酸中毒，诊断为DM酮症酸中毒。例1 DM急性起病，很快出现酮症酸中毒，胰岛素释放试验提示：血浆胰岛素正常低值，C肽水平降低，口服葡萄糖刺激后胰岛素分泌仍呈低水平，未出现8～10倍升高；Anti-GAD阳性；患儿长期依赖胰岛素治疗，BMI显示偏瘦，提示T1DM可能性大。例3胰岛素释放试验显示：口服葡萄糖刺激后胰岛素分泌仍呈低水平，符合T1DM表现，但血浆胰岛素和C肽水平正常，最终不依赖胰岛素，仅通过控制饮食维持血糖正常，BMI已达肥胖标准，T2DM的可能性大。例2和4未行胰岛素释放试验无法确定DM分型。

DM和自身免疫性疾病相关，抗体对胰岛浸润可引起免疫反应，从而导致胰岛β细胞破坏和胰岛素缺乏[11，12]。本组例1血清Anti-GAD阳性也支持这一观点。本组4例JSLE患儿出现DM时同时伴面部皮疹加重，血液和肾脏系统损伤，ESR、CRP和补体等狼疮活动性指标异常，伴有高滴度自身抗体出现，SLEDAI提示狼疮中至重度活动，提示DM出现和狼疮活动密切相关。提示DM可能是JSLE发病过程中的一个临床表现。

糖皮质激素一直被认为是治疗JSLE最重要的药物，需要终生服药。但糖皮质激素能促进糖原异生，减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程，减少机体对葡萄糖的利用，增加肝糖原和肌糖原含量，升高血糖，甚至引起DM[3]。本组例3和4出现DM前并未使用糖皮质激素。例1入院后查胰岛素分泌正常低值。例1和2在泼尼松长时间足量应用时未发生DM，而在减量过程中出现DM表现。本组4例患儿治疗过程中均增加了泼尼松剂量，病情得到控制，提示JSLE患儿合并DM可能与应用糖皮质激素无关。糖皮质激素能影响糖代谢，对于JSLE合并DM患儿应早期应用免疫抑制剂而减少糖皮质激素用量[13]。在本组治疗中将糖皮质激素作为主要药物，并且例1和3加用环磷酰胺以减少糖皮质激素的用量，4例患儿狼疮活动均能缓解，血糖稳定，生长发育正常。特别值得注意的是，骨髓移植已经证实为治疗自身免疫性疾病的有效方法，而且骨髓移植治疗SLE和DM的成功病例已有报道[14]。随着骨髓移植技术逐渐成熟和广泛应用，有可能应用于临床治疗SLE合并DM的患者[11]。有动物实验证实抗干扰素-α抗体治疗SLE和DM有效，但尚未应用于临床[15]。

JSLE合并DM酮症酸中毒是狼疮的危重表现，如果处理不及时可能危及生命，预防DM发生就显得特别重要。本组例1、2和4均是确诊JSLE后，在治疗期间出现DM酮症酸中毒。特别是例4出现深大呼吸，血气分析示pH值7.2，病情危重。据报道在SLE患者中出现中等滴度升高的抗胰岛素抗体并不能说明其发展为DM的可能性较大，如果胰岛细胞抗体阴性，提示发展为DM的危险性较低[16]。所以患儿在确诊JSLE后应检测抗胰岛细胞抗体和Anti-GAD，并定期复查血糖和尿糖以便早期发现DM。有文献报道， DM患者血清中ANA的阳性率明显高于正常人群[3]，所以DM患者应常规筛查狼疮相关的自身抗体，早期发现以胰腺受累为首发的JSLE患儿。

桥本甲状腺炎也是一种自身免疫性疾病。25%～33%DM患儿可检测到抗甲状腺抗体，DM患儿应常规检测甲状腺功能[17]。本组例3和4虽然未出现甲状腺功能减低的临床表现，但已出现甲状腺功能相关实验室检查指标的异常，可能是JSLE累及甲状腺所致。提示JSLE合并DM应警惕甲状腺功能减低的可能。

JSLE和DM均可引起全身血管并发症，如动脉粥样硬化、动脉血栓、视网膜微血管病和肾脏血管损伤。发病机制包括糖代谢异常和自身免疫两大因素[18]。DM患儿血中可发现高滴度的狼疮抗凝集物，自身抗体可直接引起血管内皮损伤，更加证实了免疫功能紊乱是血管并发症的主要因素[19]。SLE和DM分别是心脑血管事件的独立危险因素，SLE合并DM患者心血管事件发生率更高[3]。本组例1～3分别进行了1、5和2年的随访，狼疮病情平稳，尿蛋白转阴，均未出现上述并发症，预后良好。据报道，JSLE合并DM 2例患儿均需要长期应用胰岛素治疗[4，8]，本组例1和2长期应用胰岛素，例3狼疮活动期应用胰岛素治疗，病情稳定后仅通过控制饮食维持血糖正常。可见通过治疗，胰岛功能可在一定程度上有所恢复。

本研究的不足之处和局限性：①入院检查不充分，其中例3和4未行胰岛素释放试验，未检测胰岛素相关抗体，例1和3 C肽水平未在恢复期检测，致使DM分型缺乏依据；②JSLE合并DM起病隐匿，应对JSLE患儿常规检测餐后2 h血糖，确定本病的发生率。JSLE合并DM的预后还需进一步观察。

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