黄芩苷药理作用研究进展

雷 芳

(四川省合江县人民医院药剂科，四川 泸州 646200)

黄芩为唇形科植物黄芩 Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根，在我国药用历史悠久，迄今已有2000多年的历史。黄芩中主要的黄酮类成分为黄芩苷(baicalin)、黄芩素(baicalein)、汉黄芩苷(wogonoside)和汉黄芩素(wogonin)，黄芩苷和汉黄芩苷及其代谢物是黄芩发挥药用功效的物质基础[1]。在此就黄芩苷的药理作用研究进展作一综述。

1 抗癌作用

黄芩苷不仅能调节细胞周期，而且能通过上调促凋亡基因p53和bax，下调凋亡抑制基因bcl-2和bcl-6的表达，同时抑制肿瘤细胞的增殖而表现为抑制肿瘤的生长[2]。离体细胞培养试验显示，黄芩苷能抑制3种人肝癌细胞株HUH-7，HLF，KIM-1的增殖，诱导KIM-1细胞发生凋亡，诱导HUH-7和HLF细胞坏死。Matsuzaki认为黄芩苷诱导肿瘤细胞发生凋亡的机制与有效抑制DNA复制的拓扑异构酶-2活性有关，但拓扑异构酶-2活性抑制尚不足以完整解释这一机制[3]。黄芩苷能通过激活p53与caspase-3和抑制bcl-2的表达，抑制前列腺癌细胞株增生并诱导其凋亡[4];还能通过上调细胞表面的Fas和FasL表达，诱导恶性黑色素瘤细胞株Mel-Tet发生凋亡[5];通过诱导凋亡和阻滞细胞于G0/G1期来抑制肝癌细胞的增生[6]。Ikezoe等[7]还发现，黄芩苷能通过激活p21和p27，裂解激活聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)，诱导人髓系白血病细胞株HL-60细胞凋亡，并阻滞细胞于G0/G1期而抑制HL-60细胞的增生。

2 抗菌、抗病毒作用

黄芩苷元即黄芩苷的苷元黄芩素。杨得坡等[8]证明黄芩苷元具有十分明显的抗真菌活性，尤其对酵母型真菌具选择性作用，最低抑菌浓度(MIC)在70～100 μg/mL之间。值得注意的是，新型隐球菌也是对黄芩苷元最敏感的菌种之一，该真菌主要侵染人中枢神经系统、皮肤、黏膜或内脏等，可导致隐球菌病，而隐球菌病是艾滋病患者最重要的并发症之一。黄芩苷元质量浓度为250 μg/mL时，对与脚气有关的细菌如固着微球菌、表皮葡萄球菌等具有完全抑制作用;而致腋臭的主要细菌干燥棒杆菌也对黄芩苷元敏感[9]。化合物的结构与其功能有一定的关系，黄芩苷与黄芩苷元化学结构非常相似。在稀酸作用或酶的催化作用下，黄芩苷第7位的苷键裂解，生成黄芩苷元和葡糖醛酸。黄芩苷元的抗菌活性可能与其结构第7位上糖醛酸基团的丢失或12位上羟基的存在有关，这与黄酮类化合物构效关系研究的结论一致[10]。

3 清除氧自由基及抗氧化作用

目前研究表明，黄酮类的自由基清除活性与其所含有的酚羟基数量和结构密切相关。黄芩苷的酚羟基数量较黄芩中其他有效成分多，且A环中含有邻二酚结构，因而具有较强的自由基清除活性[11]。此外，黄芩苷还具有生物学应答调节功能，对由H2O2诱导的DNA单链损伤有保护作用。黄芩苷在体内容易与金属离子如Cu2+和Zn2+形成金属螯合物黄芩苷铜、黄芩苷锌，对氧自由基的清除作用比黄芩苷单体强。用液相色谱技术观察发现，黄芩苷磷脂复合物(baicalin phospholipid complex)在体内能有效减慢黄芩苷的排泄速度而增强其清除氧自由基的能力[12]。黄芩苷可明显降低由二甲基亚硝胺诱导的大鼠肝纤维化模型中肝脏线粒体脂质过氧化产物丙二醛(MDA)含量，表明黄芩苷的抗氧化活性与氧自由基的清除能力密切相关[13]。因此黄芩苷可作为有效的自由基清除剂，用于治疗与自由基相关的疾病。如兔百日咳菌液脑水肿模型组经黄芩苷或川芎嗪治疗后，血清及脑脊液中磷脂酶A2活性明显低于非治疗组和甘露醇治疗组，降颅内压的作用以黄芩苷最佳，其次为川芎嗪。这是由于黄芩苷与川芎嗪均可抑制磷脂酶A2活性和脂质过氧化，从而减轻脑水肿与降低颅内高压[14]。谭廷华等[15]研究了黄芩苷对Fenton反应生成的羟基自由基(·OH)的清除作用，结果表明黄芩苷的清除作用(EC50=0.039 mmol/L)显著强于·OH特异性清除剂甘露醇(EC50=6.7 mmol/L)。

4 解热作用

发热是一个多环节、多因素参与的复杂过程，若其中某些因素环节被抑制或阻断，则可防止体温升高，从而产生解热效应。目前对于黄芩苷解热机制方面的研究报道甚少。综合近几年研究发现，黄芩总提物及单一活性成分(黄芩苷、野黄芩苷)在整体动物实验方面表现出显著的解热作用，且在一定剂量下其作用强度可高于以临床剂量折算的阿司匹林[16]。

5 抗心律失常

黄芩苷对β1及β2肾上腺素受体均有阻断作用，能竞争性拮抗多种激动剂导致的心房收缩性和自律性的增高。黄芩苷还能保护心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶，抑制心肌细胞内K+外流，减少Ca2+内流，降低心室肌的自律性，避免异位节律的出现，从而拮抗药物诱发的心律失常。此外，黄芩苷可改善细胞内Ca2+超载引起后除极和触发活动导致的心律失常[17]。

6 降压和镇静作用

黄芩苷的降压原理一般认为是直接扩张血管，研究表明黄芩苷对离体兔耳、离体兔肾、蟾蜍与兔后肢血管皆有扩张作用。在肠鼠离体主动脉、肺动脉、气管及右心房实验中，黄芩苷可竞争性拮抗肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺收缩主动脉条和肺动脉条的作用，拮抗异丙肾上腺素舒张血管、增加右心房自发频率的作用，这与其降压、减慢心率、镇静等作用有关。另外，黄芩苷可抑制小鼠的自发活动，有明显的镇静作用;可通过抑制前列腺素E2(PGE2)的释放，降低花生四烯酸的浓度，对防治高血压和糖尿病等有重要的临床意义[18]。黄芩苷静脉注射具有降压作用，多数学者认为其机制可能与阻滞Ca2+通道有关。黄芩苷可剂量依赖性地降低静息状态下平滑肌细胞内Ca2+的浓度，显著抑制去甲肾上腺素和高K+所致细胞内Ca2+浓度的升高，因而推断黄芩苷可通过阻断平滑肌细胞膜上的电压依赖型钙通道和受体操纵型钙通道抑制细胞内Ca2+浓度的增高，舒血管机制类似维拉帕米阻滞Ca2+通道的作用，从而扩张血管，降低血压[19]。另有研究显示，黄芩苷具有明显的排钠利尿作用，可减少外周血容量及心输出量，导致血管阻力降低，血压下降[20]。

7 对免疫功能的调节作用

巨噬细胞在抗感染免疫和免疫应答等方面起着非常重要的作用。体内实验表明，低剂量的黄芩苷可明显促进刀豆凝集素(ConA)诱导的小鼠脾淋巴细胞增殖反应，高剂量则显著抑制;黄芩苷可明显提高小鼠脾脏单个核细胞中环磷酸腺苷(cAMP)含量，对环磷鸟苷(cGMP)则无影响;体内用药对巨噬细胞吞噬中性红的作用，低剂量显著升高，高剂量明显抑制，但体外用药均明显抑制该作用[21]。巨噬细胞产生的一氧化氮(NO)是一种具有较强抗菌、抗肿瘤作用的小分子。Kim等[22]检测了黄芩苷对小鼠腹腔巨噬细胞NO的影响，结果显示黄芩苷本身不能刺激NO产生，只有与γ-干扰素(IFN-γ)共同存在的条件下才能诱导产生NO，而且推断黄芩苷与IFN-γ的协同作用可能主要依赖黄芩苷产生的肿瘤坏死因子(TNF)。有学者研究证实，黄芩苷对脂多糖(LPS)诱导的小鼠淋巴细胞增殖反应具有剂量效应关系，在低剂量时均表现为促进淋巴细胞增殖，而高剂量时则表现为明显的抑制作用;同时发现腹腔注射黄芩苷可明显增加小鼠脾脏单核细胞内cAMP的含量，而cAMP可以促进和诱导淋巴细胞的分化，由此推断黄芩苷对淋巴细胞分化可能具有一定的调节作用;黄芩苷还可明显提高小鼠血清IgM和B细胞分泌IgM受体的水平，对血清IgM含量的影响呈浓度依赖性，可显著增加血清IgG的含量，体内给药还可增强机体的体液免疫功能[23]。舒荣华等[24]在黄芩苷锌抗Ⅰ型变态反应作用的实验基础上，进一步研究了黄芩苷锌对小鼠免疫功能的影响，发现其能明显促进小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，显著提高血清中溶菌酶的含量，增强红细胞C3b受体酵母花环率。尹琰等[25]通过测定心肌梗死后大鼠的T淋巴细胞亚群，观察心肌梗死后大鼠免疫功能的变化，同时观察黄芩苷对其免疫功能的调节作用。结果显示，心肌梗死后大鼠的免疫功能紊乱，细胞免疫功能明显降低，表现为大鼠血清中CD3升高，但CD4/CD3值显著降低;灌胃给予黄芩苷40 mg/(kg·d)后，其血液中CD3和CD4/CD3值均接近正常。提示黄芩苷能改善心肌梗死后大鼠的免疫功能。

8 抗变态反应

T淋巴细胞激活后产生的细胞因子是各种炎症细胞间信息传递的重要信使之一，其中辅助性T淋巴细胞所产生的白细胞介素-4(IL-4)具有促进淋巴细胞成熟和分化的功能，同时又是诱导淋巴细胞合成分泌型IgE的关键因子。姜斌等[26]探讨了黄芩苷对哮喘的保护机制，发现黄芩苷保护组气道周围炎性细胞，尤其是嗜酸性粒细胞的浸润明显减轻，IL-4水平明显低于哮喘组，提示黄芩苷对过敏性哮喘具有保护作用。顾红缨等[27]研究了黄芩苷对Ⅰ型变态反应豚鼠超微结构的影响，电镜结果显示，黄芩苷给药组与未给药致敏组豚鼠超微结构在发生变态反应后有较大的差异，而给药组与正常对照组的差异则很小，表明黄芩苷可显著抑制Ⅰ型变态反应豚鼠超微结构的改变。郑红等[28]应用微分干涉差显微镜观察未经染色的活的肥大细胞，记录肥大细胞释放脱颗粒的全过程，发现加入黄芩苷后可明显阻止和延缓这一过程。黄芩苷对肥大细胞的细胞膜有保护作用，增加膜的稳定性，从而阻止其脱颗粒，这可能是黄芩苷治疗过敏性疾病的机理之一。致炎(炎症前)细胞因子的过度释放介导超抗原葡萄球菌素的毒性作用，黄芩苷能够抑制葡萄球菌素激发T细胞增殖和外周血单核细胞产生白细胞介素 -1β、白细胞介素 -6、TNF、IFN-γ、单核细胞趋化蛋白 -1、巨噬细胞炎症蛋白-1α、巨噬细胞炎症蛋白-1β，对减轻葡萄球菌素的致病性具有治疗作用[29]。

9 对缺血-再灌注损伤的保护作用

缺血-再灌注损伤的发病机制中，细胞内Ca2+超载、自由基及其介导的脂质过氧化反应是重要环节，黄芩苷可通过抗心肌组织脂质过氧化、保护缺血-再灌注大鼠心肌组织的Na+-K+-ATP酶活性，改善离子转运，减轻Ca2+超载和脂质过氧化损伤，防治心肌缺血-再灌注损伤[30]。经股静脉注射黄芩苷(20 mg/kg)能显著降低缺血-再灌注模型大鼠心肌脂质过氧化物MDA的含量，升高组织内超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)的活性，提示黄芩苷对再灌注损伤的心肌有保护作用，其机制可能与抗氧自由基引起的脂质过氧化反应有关[31]。Kyo等[32]在神经胶质瘤模型大鼠的研究中发现，黄芩苷能明显降低去甲肾上腺素诱导的神经胶质瘤细胞内Ca2+浓度升高，其降钙机制可能与降低细胞膜磷脂酶C的活性有关。

10 对神经系统的影响

韩喻美[33]的研究表明，黄芩苷能影响大鼠神经细胞内Ca2+释放和细胞外Ca2+内流，有效保护神经元免受兴奋性毒性作用;通过用中枢兴奋性神经递质谷氨酸受体激动剂海人酸对大鼠纹状体进行脑室定位注射，并用组织化学染色，发现注射区神经元大量坏死，而在注射海人酸的同时注射黄芩苷类似物，则可有效抑制神经元的坏死，这说明黄芩苷类对海人酸所致神经毒性有抑制效应。尹飞等[34]研究证明，黄芩苷预处理后对百日咳菌所致神经细胞损害具有保护作用，这可能与黄芩苷能减少谷氨酸和过氧化氢对离体神经细胞的损害作用有关;黄芩苷对百日咳杆菌引起的大鼠脑薄片神经细胞损伤有保护性作用，这可能与体外神经细胞损伤诱导的谷氨酸和过氧化氢减少有关。

11 抗炎作用

张罗修等[35]报道了黄芩苷对刺激剂Ca2+载体A23187诱导大鼠腹腔巨噬细胞PGE2的合成有抑制作用，这可能提示了黄芩苷抗炎作用的部分机理。陈先福等[14]应用兔感染性脑水肿模型，测定了黄芩苷、川芎嗪、甘露醇对血清和脑脊液(CSF)中磷脂酶A2活性的抑制作用及改善脑水肿关系，结果显示黄芩苷与川芎嗪均可抑制磷脂酶A2活性和脂质过氧化，从而减轻脑水肿、降低颅内压。

12 抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增殖

黄芩苷能抑制高糖高胰岛素诱导的VSMC增殖，此作用可能与其阻滞Ca2+通道有关[36]。有学者发现，黄芩在低浓度下促进VSMC凋亡，高浓度时反而抑制VSMC凋亡，具体的机制尚有待于进一步阐明[37]。黄芩茎叶总黄酮可浓度依赖性抑制VSMC的增殖，并可显著抑制高脂血清对VSMC的促增殖作用[38]。

13 调节血脂

黄芩苷可降低肝组织的胆固醇和甘油三酯含量，提高血清高密度脂蛋白胆固醇的水平，降低乙醇诱导的甘油三酯水平，抑制肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺诱导的脂肪细胞脂解作用。黄芩茎叶总黄酮能明显抑制高脂饲料喂养大鼠的血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇的含量，可使高密度脂蛋白胆固醇的含量升高，其中以黄芩苷和黄芩素作用最强[39]。

14 抗动脉粥样硬化

黄芩茎叶总黄酮可直接作用于内皮细胞，调节内皮功能，增强内皮细胞对有害物质的抵抗力和耐受性，从而保护内皮细胞免受活性氧类的损伤[40]。此外，黄芩苷的钙拮抗作用也可能是抗动脉粥样硬化的部分机制。

15 其他作用

黄芩苷能通过影响小鼠肾上腺结构改善红细胞生成的微环境，减轻由于精神因素导致的红细胞生成抑制[41]。腹腔注射黄芩苷120 mg/kg对大鼠感染性脑水肿有保护作用，其机制与抑制脑组织内IL-1β和TNF-α过度产生有关[42]。周晓红等[43]通过尾静脉注射黄芩苷(300 mg/kg)，可使内毒素休克大鼠的血压明显回升，减轻血液浓缩和血小板、白细胞增多等血液有形成分的变化及主要脏器的损伤，延长存活时间，提示黄芩苷有逆转内毒素休克、保护机体的作用。Uchiyama等[44]通过应用抑制剂选择性地阻断末端脱氧核糖核苷酸基转移酶(TdT)的活性，并且利用这种特性鉴定了日本蔬菜牛蒡中的天然化合物黄芩苷。该化合物对哺乳动物DNA聚合酶(如 α，β，γ，λ)、原核 DNA 聚合酶(如耐热性 DNA 聚合酶)、T4DNA聚合酶和克列诺片段有轻微的作用，对TdT的半数抑制浓度为18.6 μmol/L;在删除TdT N端区域BRCT基因序列之后，黄芩苷仍然能够抑制其活性。Yan等[45]的研究表明，通过一种适度、稳定的方法，黄芩苷在体外可诱导脐带血间充质细胞分化为神经原细胞或者神经原类细胞，这种诱导机制可能与控制NF-κB活性有关。NF-κB能调节许多细胞因子的产生，如脑源性神经营养因子等。

21世纪，全球疾病谱和医疗模式发生了重要变化，由于合成药带来的不良反应，利用中药、天然药物等的呼声正日益高涨，人们对天然药物维护健康或防治疾病充满了期望。黄芩来源于自然，是一种相当古老的中药，在我国已使用了上千年，安全无害，我国研究者对其做了大量的工作，并取得了可喜的成果。黄芩苷作为黄芩的有效提取成分之一，其药理活性作用是多方面的，深入研究黄芩苷的药理作用及作用机制对其药物研发具有重要的价值。

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