对2例肾上腺皮质功能低下患者的药学监护

王 波，杜 锦，巴建明，朱 曼，郭代红（.解放军总医院药品保障中心，北京 00853； .解放军总医院内分泌科，北京00853）

原发性肾上腺皮质功能减退症（Addison病）是由各种原因引起的原发性肾上腺皮质功能低下，引起该疾病的因素有自身免疫反应、结核、特发性、感染、创伤等，在发展中国家最常见的病因为结核。 其临床表现往往有不同程度的乏力、倦怠、食欲不振、体重减轻、低血糖、直立性低血压、皮肤色素沉着等[1]。患者需终生糖皮质激素替代治疗，必要时需补充盐皮质激素，结核导致的Addison患者还需要同时进行抗结核治疗。抗结核治疗目前主张采用多种药物联合，其中利福平是重要的抗结核药物之一。它是一种酶诱导剂，同多种药物产生相互作用，其中包括糖皮质激素。本文拟通过对2例Addison患者开展药学服务浅谈如何提高临床药师解决实际用药问题的能力。

1 病例资料

病例1：41 a女性患者，2007年10月无明显诱因出现面部、双手皮肤进行性变黑，诊断为“原发性肾上腺皮质功能减退”，给予可的松片每天早上25 mg、晚上12.5 mg替代治疗，色素沉着略有减轻。2009年5月25日行肾上腺CT提示双侧肾上腺结节样增生，右侧肾上腺区可见散在钙化，诊断为双侧肾上腺结核；同时开始抗痨治疗：异烟肼0.3 g，每天1次，利福平0.45 g，每天1次，乙胺丁醇0.75 g，每天1次。患者自诉抗痨治疗半个月后乏力、色素沉着较前加重，遂自行停用抗痨药物，为行进一步诊治入院。既往有结核接触史，个人史和家族史无特殊。

住院后停用糖皮质激素行昼夜皮质醇节律检查示，ACTH在0：00，8：00，16：00时分别为22.9，97.1，42.1 pmol·L-1；皮质醇在0：00，8：00，16：00时分别为64.77，202.14，131.85 nmol·L-1。24 h尿游离皮质醇为321.3 nmol。肝肾功能、血糖、血压维持在正常范围。出院药物调整剂量为强的松每天早上5 mg，下午2.5 mg。随访表明该患者皮肤色素沉着较前减轻，乏力症状明显缓解。

病例2：56 a男性患者，于2006年无明显诱因出现全身皮肤色素沉着，以颜面部、四肢及皮肤摩擦处明显（颈部、腋下、腰部、关节处），2007年耳朵及嘴唇逐渐变黑，2009年初舌头、牙龈出现黑斑，伴乏力、咳嗽，未就诊。2009年8月就诊于我院并住院治疗，查结核三项：金标1、2阳性；PPD示强阳性；肾上腺CT示双侧肾上腺体积增大，其内未见明显钙化；血清皮质醇节律示0：00，8：00，16：00时分别为31.5，43.8，40.9 nmol·L-1；ACTH在0：00，8：00，16：00时分别为103.0，＞ 275，203.0 pmol·L-1，诊断为原发性肾上腺皮质功能减退、肾上腺结核。予异烟肼 0.3 g，每天1次，利福平 0.45 g，每天1次，吡嗪酰胺 0.5 g，每天3次，乙胺丁醇 0.75 g，每天1次抗痨；氢化可的松片每天早上20 mg，每天下午10 mg替代治疗并出院。治疗2个多月，患者自觉皮肤色素沉着、乏力较前无明显改善，为进一步治疗再次入院。个人史和家族史无特殊。

入院后患者主诉乏力明显，逐渐调整激素用量，2009年11月出院时给药方案为强的松每天早上5 mg，9α-氟氢可的松每天下午0.1 mg，地塞米松每天下午0.375 mg。1月后随访得知：患者诉乏力症状较前明显减轻，但皮肤色素沉着仍未见明显缓解，2010年1月患者复查8：00ACTH示 ＞ 275 pmol·L-1，皮质醇44.41 nmol·L-1，提示生理剂量糖皮质激素未能抑制ACTH。

2 药物治疗监护计划

两例患者诊断明确，药物治疗方案基本类似，均为糖皮质激素和抗结核药物。因此药物治疗监护项目如下：采用多种抗结核药物治疗，监测患者肝功能；询问患者血压、睡眠、症状改善等情况，考察患者激素使用剂量是否恰当；对患者进行用药教育，平时防止感冒，发热等，如出现应激，应将激素用量加倍。

2.1 药学监护点1：糖皮质激素和利福平的相互作用

从病例1中可以了解到，患者在接受抗结核治疗后皮肤色素沉着较前加重，考虑与应用抗结核药物利福平后增加了糖皮质激素的代谢，减弱其作用有关。第2例患者开始治疗初期即同时使用糖皮质激素和抗结核药物，应用37.5 mg可的松片症状无明显缓解，提示糖皮质激素替代剂量不足或缺乏盐皮质激素。

利福平导致强的松肝脏代谢加快，降低其药理活性，且其影响在停药数天后仍然存在，因此两药合用需调整糖皮质激素用量[2]。有学者同时给予7名受试者泼尼龙和利福平，研究泼尼龙的药代动力学特点，结果显示，利福平能够使泼尼龙在血中的清除率增加45%，使药物到达组织的量减少66%。建议两种药物合用应该增加强的松剂量至少1倍。在应激状况时可能需要增加糖皮质激素4倍的剂量[3]。

然而临床实际情况应根据患者具体情况制订个体化给药方案。第1例皮肤色素沉着较轻，维持强的松用量为每天7.5 mg即可明显缓解乏力的症状。第2例患者色素沉着明显，出院时治疗方案为：强的松5 mg每天1次，9α氟氢可的松0.1 mg每天1次，地塞米松每天下午0.375 mg。随访得知：该患者乏力症状缓解，可能与补充了盐皮质激素有关，皮肤色素沉着未见缓解可能与糖皮质激素剂量不足有关。

2.2 药学监护点2：监测患者肝功能

利福平、吡嗪酰胺以及异烟肼3种药物本身均可致肝功能异常，按照药物相互作用危险度分级，利福平与任何两种药物合用危险度均为2级，只要两者合用即需要采取预防措施进行干预。具体到患者用药医嘱，应该同时使用保肝药，用药早期应该每周监测1次肝功能，若无明显异常，可每月监测1次。两例患者住院期间未发现肝功能异常。

2.3 药学监护点3：判断药物替代剂量是否恰当

剂量是否适宜应以临床表现为主要依据，主要观察指标包括血压、血糖能否维持在正常范围，乏力是否减轻，食欲是否改善，既要达到肾上腺皮质功能减低症状消失，又不出现过量的表现，如纳亢、体重增加过多、兴奋失眠等早期医源库欣综合征症状。Addison病患者检测血浆ACTH对替代剂量是否适宜的判断有重要价值。常用的糖皮质激素包括氢化可的松、强的松、地塞米松，三者分别为短效、中效、长效糖皮质激素制剂，且盐皮质激素活性逐渐减弱，糖调节作用活性逐渐增强，抑制ACTH水平逐渐增强[1]。

两例患者均采用了强的松补充糖皮质激素，第2例患者由于皮肤色素沉着严重将下午服用的2.5 mg强的松替换为抑制ACTH水平较强的地塞米松。如果药物替代剂量过大，会造成医源性皮质醇增多症，具体表现有血糖血压升高、腹型肥胖、毳毛增多、骨质疏松等。体重增加往往为早期医源性皮质醇增多的表现[4]。因此，糖皮质激素剂量的选择和调整对于该类患者的治疗至关重要。恰当的激素用量为症状改善的最小有效量，临床上往往从小剂量糖皮质激素开始用起，根据症状改善情况逐渐加量，在应用抗结核药物的情况下，两例患者糖皮质激素用量与文献[5]报道用量基本一致，但第2例患者使用生理剂量的糖皮质激素未能抑制ACTH水平。产生治疗方案差异的因素可能有肾上腺皮质功能低下的程度、临床表现、体重以及患者对药物代谢及其相互作用的个体差异等。

3 讨论

3.1 药物的药理作用、不良反应以及相互作用等是临床药师开展临床合理用药工作的基础，激素的使用是内分泌科临床药师应该掌握的重要内容。作为一种内分泌系统疾病，肾上腺结核是导致Addison病的主要原因之一，在治疗过程中往往会遇到抗结核药物和糖皮质激素同时使用、相互作用的问题，临床药师应该了解不同糖皮质激素的作用特点，才能在工作中更好的参与治疗方案的制定。

3.2 临床药师应该具备一定的临床基础知识，才能够在患者主诉、病程记录、检查检验中发现潜在的临床用药问题。例如第1例患者确诊原发性肾上腺皮质功能低下，服用糖皮质激素后皮肤色素沉着较前减轻，提示治疗有效，血ACTH被抑制，而加用抗结核药物后皮肤色素沉着较前加重，提示激素替代剂量相对不足，血ACTH受抑制减弱，可能存在糖皮质激素作用减弱的因素。因此，只有具备了肾上腺皮质功能减退的诊断和鉴别诊断的基础知识，才能在患者病情发展变化中发现用药问题。

3.3 参与个体化给药方案的制定需要临床药师具有全面扎实的临床和药理学知识。两例患者诊断相同但临床表现不同，因此治疗方案不同，此类患者治疗方案最终取决于患者临床症状的改善，这就需要临床药师能够熟练掌握不同糖皮质激素的作用特点，针对不同患者做到个体化给药。在文献报道和临床实际情况出现矛盾时，应该以临床实际情况为主，深入分析产生差别的原因，必要时可以设计科研课题，更好的为临床进行药学科研服务。

[1] 廖二元，莫朝晖.内分泌学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2007：856.

[2] Keven K, Uysal AR, Erdogan G.Adrenal function during tuberculous infection and effects of antituberculosis treatment on endogenous and exogenous steroids[J].Int J Tuberc Lung Dis,1998, 2(5): 419-424.

[3] Griffin JP, Darcy PF, Speirs CJ.药物不良相互作用手册[M].姜慕炎，张永政，吴琼珠，等，译.北京：中国医药科技出版社，1991：392.

[4] Lovas K, Thorsen TE, Husebye ES.Saliva cortisol measurement:simple and reliable assessment of the glucocorticoid replacement therapy in Addison’s disease[J].J Endocrinol Invest, 2006, 29（8）：727-731.

[5] 刘娟，冯晓峰，刘秋月，等.肾上腺结核合并Addison’s病42例临床分析[J].中国防痨杂志，2005，27（2）：101-103.