对1例肺隐球菌感染患者的药学监护

朱 曼，王培兰，侯继秋,3（.解放军总医院药品保障中心，北京 00853；.解放军总医院呼吸科，北京 00853；3.吉林大学第二医院，吉林 长春 3004）

随着抗真菌药物的不断问世，肺部隐球菌病的治疗发生了较大的变化，该病的治疗方案选择，主要取决于罹患部位和患者的免疫功能状况。作为呼吸科专业的临床药师，笔者拟通过对1例肺部隐球菌病患者的药学监护，探讨如何建立以药物治疗为重点的临床思维，以更好的为临床服务。

1 病例概况

患者，女性，42岁，于2009年8月中旬受凉后出现刺激性干咳，伴胸痛、活动后胸闷，自行服用罗红霉素、止咳药物，效果欠佳。8月20日在当地医院静脉滴注头孢类抗生素（具体品种不详）3 d，仍未见症状好转。9月9日因上述症状未好转且自觉乏力，再次就诊于当地某三甲医院，查血常规：白细胞正常，中性粒细胞偏高，胸片及肺部CT提示左下肺炎症。于2009年9月10-15日静脉滴注左氧氟沙星、头孢哌酮/舒巴坦治疗，效果仍不佳，遂请结核病专科医院会诊，考虑为干酪样肺炎，转入结核病专科医院抗结核治疗10 d，症状无改善，且出现咳血，每日约30 mL；遂行经皮肺穿刺活检，病理结果提示肺部隐球菌感染。

2009年9月27日为进一步治疗入我院，当时患者精神可，体重较前下降约2.5 kg。入院查体：T 36.8℃，P 72次·min-1，R 18次·min-1，BP 125/65 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。自主体位，神志清晰，查体合作。胸廓无畸形，左下肺语颤增强，左下肺叩诊实音，左下肺呼吸音低，可闻及湿啰音。辅助检查：WBC 9.48×109·L-1，N 0.724，RBC 4.48×1012·L-1，血红蛋白测定144 g·L-1，PLT 205×109·L-1，C-反应蛋白3.48 mg·dl-1。丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、尿素、肌酐均在正常范围内。肺部CT：左下肺可见大片状实变影，其内可见支气管影及空泡影。入院诊断：肺部感染。

2 主要治疗经过和药学监护

该患者在院外先后给予多种抗菌药物治疗及抗结核治疗，但症状改善不明显，后因病情变化出现咯血，故给予经皮肺穿刺活检，病理结果提示肺部隐球菌感染，诊断明确。同时考虑到，患者院外多种抗菌药物用药史并结合患者中性粒细胞、C-反应蛋白偏高及肺部CT等资料，不排除肺部隐球菌感染合并细菌感染，故入院后给予抗细菌和抗真菌治疗，同时针对咯血和干咳给予止血及祛痰等对症治疗。2009年10月2日患者无咯血症状已3 d，故停用止血药物云南白药胶囊。2009年10月30日患者一般症状好转，出院。

2.1 临床药学监护点1：基于肺隐球菌病诊疗指南，评估治疗方案

依据肺隐球菌病相关的治疗指南[1-3]，免疫功能正常的患者，按照无症状、轻至中症状和重症患者以及合并隐球菌脑膜炎等病情严重程度分级来确定治疗方案。该患者既往体健，无艾滋病（AIDS）、糖尿病、晚期肿瘤、系统性红斑狼疮（SLE）、器官移植等合并疾病，且入院后查B淋巴细胞、CD3、CD4、CD8淋巴细胞亚群及补体C3、C4、多种免疫球蛋白等免疫功能相关指标均在正常范围内。结合患者的症状体征，该患者属轻至中症状的肺隐球菌病患者，其治疗目的为治愈感染并预防感染播散至中枢神经系统, 参照指南可选用氟康唑、伊曲康唑，疗程6～12个月。9月29日给予氟康唑注射液每天0.43 g，12 d后，患者因自觉症状无明显好转，心情较为急迫，要求医生积极调整药物，故于10月9日换用伊曲康唑注射液每天0.2 g抗真菌治疗，10月22日因患者用药期间出现疑似伊曲康唑致视物模糊的不良反应，再次调整抗真菌治疗为氟康唑注射液每天0.4 g。综合分析，该患者的治疗方案中药物选择合理；在用药疗程上，由于肺隐球菌病的治疗周期较长，且该患者自10月24日症状较前改善，可在院外继续接受抗真菌治疗，故于10月30日出院，住院期间接受抗真菌治疗32 d。

2.2 临床药学监护点2：伊曲康唑的用药注意事项

该患者应用了氟康唑和伊曲康唑2种三唑类抗真菌药物，鉴于伊曲康唑注射液主要经肝脏代谢，其药代动力学特性呈非线性，重复给药后可出现血浆中药物蓄积；而其辅料羟丙基-β-环糊精在肾脏排泄，肾功能受损患者羟丙基-β-环糊精的半衰期延长，有导致辅料蓄积的风险，因此在临床应用过程中，应关注患者的肝肾功能变化。该患者住院期间定期复查肝肾功能，相关指标未见异常。其次，伊曲康唑及其主要代谢产物羟基伊曲康唑均为CYP3A4的抑制剂，与多种药物存在药物相互作用，因此在用药期间应予以关注。此外，在静脉给药过程中，还应特别注意按照说明书提示：使用包装中附带的50 mL 0.9%氯化钠注射液稀释25 mL伊曲康唑注射液，并用附带的专用静脉输液袋和延长管，否则会产生沉淀。

2.3 临床药学监护点3：伊曲康唑致视物模糊

10月20日患者诉输注完伊曲康唑30 min左右，双眼出现视力模糊，视物不清，右眼结膜充血，持续约30 min后自行好转，次日输注时再次出现上述现象。经仔细询问，患者表示10月9日第1次应用伊曲康唑时，即在输注过程中出现一过性视物模糊，持续时间不到1 s，当时患者家属未见结膜充血，以后每次输注伊曲康唑时均出现一过性的类似现象，由于持续时间较短，未向医生反映，直至10月20日自觉症状加重。

综合分析，考虑该不良反应与伊曲康唑关联性较大，依据如下：（1）患者用药较为简单，期间仅合并应用盐酸氨溴索片（9月28日即开始应用）；（2）患者既往无青光眼、白内障等视物模糊病史，只是眼部周围扁平疣20余年，扁平疣不至于引起视物模糊、结膜充血；（3）患者第1次应用时即出现此症状，与伊曲康唑具有合理的时间相关性；（4）再次应用可疑药物伊曲康唑后，重复出现类似的眼部症状；（5）查阅伊曲康唑（斯皮仁诺）说明书，有极罕见（＜ 1/10 000）的眼部症状报告，包括视力模糊和复视。10月22日患者停用伊曲康唑，调整为氟康唑继续治疗，未再出现视物模糊。

在伊曲康唑致视物模糊的不良反应处理中，临床医生停用了可疑药物伊曲康唑，同时考虑该事件虽与伊曲康唑关联性较大，但考虑到肺部隐球菌病变的危险不在于肺部病变的本身，而是可能导致的全身播散如隐球菌脑膜炎，因此，对于肺隐球菌病患者，需排除全身播散的可能，故医生建议患者接受颅脑MRI、腰穿脑脊液检验等以排除中枢神经系统隐球菌病。该患者因经济原因及对有创检查的顾虑，拒绝了上述检查。

2.4 临床药学监护点4：对患者做出院带药教育

患者出院后需继续应用抗隐球菌药物氟康唑，鉴于肺部隐球菌病用药疗程的长期性和必要性，向患者强调长期正规治疗的重要性。其次，氟康唑为肝药酶P450的抑制剂，可影响多种药物的代谢（如华法林、苯二氮(类药物、茶碱等），存在潜在的药物相互作用，因此服用氟康唑期间，如需合并应用其他药物应在医生和药师的指导下使用，并嘱患者仔细阅读药品说明书。此外，服药期间，应定期复查肝肾功能，一旦发现有异常情况要及时就诊，以便及时处理。

3 讨论

随着药学服务于临床理念的深入，越来越多的临床药师深入到临床一线，在参与的过程中，临床药师经常会遇到药学建议不被临床认可的现象，其中原因之一即为局限于“以药物为中心”的思维模式所提供的药学服务[4]，与临床实际情况存在较大偏差。因此临床药师应在实践中，结合对重点患者提供的药学监护服务，不断完善临床思维。以该患者为例，临床药师通过学习肺隐球菌病的相关指南，正确理解临床基于该患者的药物品种选择、用药疗程等治疗方案；在此基础上，重点对伊曲康唑的用药注意事项、肝肾功能监测、疑似药品不良反应的处理开展药学监护。此外，在伊曲康唑疑似视物模糊不良反应的处理中，及时分析临床药师和医生对同一问题处理的异同点，学习医生在处理该事件中缜密的临床思维，其不仅关注药物本身因素，而且能从疾病的角度排除潜在的病情进展因素。总之，临床药师应注重与临床的沟通交流，在临床实践中不断总结、提高，以改善既往单纯以药品为中心的思维模式，更好的发挥临床药学专业视角的优势。

[1] 中华医学会呼吸病学分会感染学组.肺真菌病诊断和治疗专家共识[J].中华结核和呼吸杂志，2007，30（11）：821-834.

[2] 周颖杰，李光辉.隐球菌病治疗实用指南[J].中国感染与化疗杂志，2007，7（1）：11-13.

[3] Sanford JP.桑福德抗微生物治疗指南[M].万谟彬，李成忠，宋关鸿，等，译.第37版.北京：中国医药出版社，2007：78-79.

[4] 吴方建.培养药师的临床思维,提高药物治疗能力[J].中国药师，2008，11（7）：789-792.