PET/CT在老年期痴呆中的应用研究进展

陈艳霞, 石江伟, 于 涛, 韩景献综述, 于 涛审校

老年期痴呆泛指 60(65岁)以上人群中发生的各种类型痴呆,最常见的是阿尔茨海默病(AD)和血管性痴呆(VD)。国外的流行病学资料表明,65岁以上老人中,痴呆的患病率为 15%,其中 9%为 AD,4%为 VD[1]。我国在≥65岁的人群中,AD的发病率达 4.8%,VD的发病率为1.1%[2],随着人口老龄化的出现,老年期痴呆的发病率及其严重性日益增加,给家庭、社会带来巨大的经济和人力负担,引起了各国政府和国内外学者的高度重视。PET/CT作为一种新型功能成像技术,能够根据需要选用不同的显像剂,从分子水平研究脑组织的血流、代谢、受体分布、基因表达及功能变化,从而反映脑组织的生物化学过程和功能情况,是研究脑功能及探索疾病早期改变的敏感手段,越来越广泛地应用于神经精神系统疾病研究中。本文就近年来PET/CT在老年期痴呆中的应用情况综述如下。

1 反映老年期痴呆的病理改变

1.1 组织病理学改变 β淀粉样蛋白沉积和神经元纤维缠结(NFT)是老年性痴呆的最主要的病理改变。研究发现患者的这种改变早在临床症状出现前几年甚至几十年就已经出现。而早期依赖的脑组织活检和组织病理学检查使得患者和家属难以接受,正电子显像剂18F-FDDNP和11C-PIB的应用,可以无创地反映老年斑 SP和 Aβ蛋白在脑内沉积的部位和密度,使在体观察痴呆的病理改变变成了现实。18F-FDDNP可通过血脑屏障与AD脑内的 SP及 NFT结合,并在病变较重脑区滞留时间延长,滞留时间最高的脑区是海马区[3],并且高摄取区与大脑内低代谢区的部位相一致,除此之外患者的认知程度与脑内F-FDDNP结合量二者之间呈负相关[4]。11CPIB也可以通过血脑屏障与脑内淀粉样沉积物结合,并在额叶滞留量最高,其次是颞叶、顶叶、海马和枕叶,这些结果与病理结果一致,尸检病理发现淀粉样蛋白沉积也主要发生在上述脑区,以额叶为主[5]。Li[6]等研究发现轻度认知障碍MCI、正常对照组NL也存在 PIB的摄取,但 AD的 PIB摄取量最大,且最明显的脑区集中在额中回,与 MCI和 NL有显著差异。血管性痴呆也存在AD样神经变性改变,其 SP与NFT出现频率远高于正常老年人[7],只是这种病理学改变一般只限于海马,如果 SP和 NFT超出 Thal和 Braak界定的Ⅲ期标准,则应归类为混合性痴呆[8]。

1.2 神经递质改变 利用适当的显像剂进行PET研究,发现老年期痴呆患者脑内胆碱能、5-羟色胺能、多巴胺能等多种神经递质系统均发生了异常改变。Nagaya等[9]发现,VaD患者的认知障碍程度与ACh合成减少和AChE活性相对增高有关。应用PET对乙酰胆碱受体显像发现无论是AD还是VD患者的中枢神经系统内都存在胆碱能神经的减少,只是VD区别于AD的胆碱能神经密度减低部位集中在室周白质[10]。Meltzer等[11]用18F-altanserin PET显像检测 AD患者的5-HT2A受体,发现扣带前回、额前叶、感觉运动皮层受体结合力显著降低。Kemppainen等用 D1受体拮抗剂18CNNC756和 D2受体拮抗剂11C-raclopride(雷氯必利)对 AD患者和正常人进行 PET扫描,结果发现 AD患者D1受体拮抗剂平均摄取率在壳核和尾状核下降,而 D2受体未受影响[12]。

1.3 脑代谢的异常 老年期痴呆患者认知障碍还与脑组织的低代谢相关,且痴呆的严重程度与低代谢的范围成正相关。研究发现 AD和 VD局部脑组织葡萄糖代谢率(rCMRglu)、脑氧代谢率(CMRO 2)、局部脑血流(rCBF)都存在一定的减低区域,只是 AD的低代谢分布较 VD有一定的规律性,而 VD低代谢的分布和受损血管走行相一致。虽然PET/CT在痴呆病理机制的研究尚处于起步阶段,但是它改变了以往人们对痴呆分子学水平的研究局限于尸解和动物实验,无法进行在体试验的局面,为完善痴呆的病因、病理提供了可靠的资料。

2 老年期痴呆的早期诊断和鉴别

2.1 早期诊断,预测高危人群 老年期痴呆的早期诊断有助于指导临床采取有效的治疗手段,减轻和逆转病情的发展。然而只有当神经元发生不可逆的损伤时,结构成像才能检测出 AD,此时往往已经造成了不可逆的损伤,错过了潜在修复的可能性[13]。用FDG-PET对AD的观察者显像发现在临床症状尚未出现时,低代谢区域即可见于后扣带回和楔前叶。马云川[14]认为早期AD病灶局限在后顶叶、颞叶,一般不累及额叶,额叶受累与否,可作为鉴别早期 AD的诊断标准。应用PET显像还可以检测出无症状和症状发生前的人群存在的异常,并能预言痴呆的进展。研究认为扣带回后部、顶叶、额叶前部、内嗅区、和颞区低代谢预示着正常年龄会出现认知减退[15]。载脂蛋白 Eε4等位基因(Apo Eε4)是一种AD易感基因,Apo Eε4携带者比非携带者出现上述区域低代谢的比例要高很多,一旦出现上述区域的低代谢,则其发展为 AD的危险性将大大增加[16]。一项回顾性研究发现轻度认知障碍患者最终进展为 AD的和没有发生变化的区别是存在右侧颞顶叶皮质的低代谢[17]。

2.2 痴呆严重程度分级 无论是 AD还是 VD患者的临床病症严重程度与葡萄糖代谢减低程度均直接相关,低代谢区域和临床表现一致。张新卿等[18]依据PET显示的代谢降低程度和认知功能损害基本成正比的特点,以脑叶/小脑代谢比值作为参考指标,根据比值划定了痴呆的严重程度分级：大于 1.1时为正常;1.0～0.9时为轻度痴呆;0.9～0.8为中度痴呆;小于 0.8为重度痴呆。王铁柱等[19]采用脑皮质分区法,在目视法基础上,结合脑皮质/小脑计数比值半定量分析对 AD进行研究,认为轻度 AD最易受累的脑区依次是下顶叶、中颞叶、上顶叶、额叶均未受累。中度AD最易受累的脑区依次是下顶叶、中颞叶、上顶叶、上额叶、上颞叶、中额叶、下颞叶。重度 AD所有患者的所有脑区都累及。AD患者大脑皮质放射性减低区的范围随痴呆程度加重而扩大。

2.3 鉴别诊断,针对性治疗 由于老年期痴呆发病机制不尽相同,因此鉴别痴呆类型对于针对性治疗痴呆有重要作用。PET-CT脑功能显像在痴呆中的应用发现,不同原因引发的痴呆均可出现脑内放射性减低区,但是不同的痴呆出现的代谢减低区分布的特征有所不同。老年性痴呆低代谢区的分布特征较为明显,而血管性痴呆低代谢分布是多发性,不对称低代谢。Salmon等[20]采用18FDG-PET对 65例AD以及 64位相关性疾病患者进行研究发现,双侧或单侧颞顶叶(伴有或不伴有额叶)低代谢是AD区分其他类型痴呆的特征性影像,诊断灵敏度可达 94%,李德鹏[21]认为 VD的低代谢分布与患者的脑内病变血管部位相一致,可累及基底节和丘脑。Kerrouche等[22]应用了基于像素的多变量分析技术分析18FDG-PET图像,以鉴别VaD和AD可到达 100%的准确率,鉴别痴呆与对照组的敏感度和特异度分别达到72%和 96%。贾建军[23]等分别对 7例 AD、6例 VaD及 6例智能正常老年对照者进行18F-FDDNP脑 PET显像,受试者分别在药物注射后 5min、25min和 45min采集图像。结果AD患者 3个时段放射性清除情况与其他两组图像有明显的不同,通过目测就可以鉴别出AD。

3 干预措施的疗效评定

临床评价痴呆治疗效果时除根据临床表现外,大多依靠心理学量表等工具,但使用量表受检者语言表达能力及配合程度的影响较大,PET/CT作为一种灵敏的显像技术,可以进行定量和半定量计算,越来越多的用于痴呆干预措施的疗效评估中。Levy-lanad E等[24]对 AD患者用中枢选择性 AchE抑制剂艾斯能治疗 6个月,PET显像发现治疗有效者记忆相关皮层脑葡萄糖代谢显著增加,尤其是海马葡萄糖代谢率治疗后较治疗前增加了 32.5%,而治疗无效者和安慰剂组海马代谢率分别下降了 6.4%和 4.1%,表明该药能有效阻止临床病情恶化,显著增加患者的脑代谢活性。朱蔓佳等[25]观察头电针治疗 6例 VD 1个月,对患者治疗前后分别进行脑PET显像,结合PET前、后对照,发现针刺能够增加葡萄糖的代谢量,脑功能改善程度与临床改善情况呈正相关。黄泳、赖新生等应用 PET显像技术,分别研究针刺加用水沟穴、百会穴、神门穴对血管性痴呆(VD)患者不同脑区葡萄糖代谢的影响,结果表明水沟穴治疗 VD的方向性特点,与其改善额叶、豆状核、颞叶的葡萄糖代谢有关;百会穴主要改善患脑额叶、健脑颞叶及双侧豆状核区的葡萄糖代谢;加用神门穴后患者患顶叶、丘脑、尾核以及顶叶的葡萄糖代谢升高幅度大于常规针刺治疗组,而扣带回略有降低,与常规针刺组的变化比较也有显著差异(P＜0.05)。PET/CT成像检查还可作为预后评估手段用以检测患者扫描成像后一段时间内的精神状态的恶化状况。最新数据显示,在神经核医学的成像中所观察到的代谢低下程度与大脑认知功能下降速度相关。此外,由于 PET/CT所用的正电子核素 C、N、O、F等均为短寿命核素,可安全、多次进行体内研究,直观观察示踪剂在活体内的动态分布,从中获得药物或体内原有物质的各种信息,因而还可以应用于痴呆药物的作用部位、药代动力学、毒理学等的研究中。

4 小结与展望

综上所述,PET/CT作为一种新型的影像技术,能在同一个体进行多时间、多空间的脑功能重复定量观察,有助于痴呆的病因病理、诊断以及作用机制和疗效评价等方面的研究,但由于目前这项检查费用昂贵尚不能替代常规应用良好的包括各项生化指标的实验室检验及大脑结构性成像的应用,只有在常规临床评定不能做出准确诊断时方可考虑使用。另外,由于欧美等国老年期痴呆中,AD占了首位,其次才是VD,所以国外有关VD的研究相对较少;国内关于VD的研究相对较多,但也多数是与 AD的对比观察,因此应用PET/CT对于 VD的观察和研究还处于起步阶段,随着神经受体、转运体和基因表达以及新的示踪剂的研究,PET/CT会更广泛地应用于老年期痴呆的研究中。

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