胰腺再生相关机制的研究进展

黄丽 王兴鹏

胰腺再生相关机制的研究进展

黄丽 王兴鹏

胰腺是一个重要的内外分泌混合腺，其病理变化与生命息息相关。胰腺病变后可能会损伤其功能，导致生活质量下降，故胰腺功能的修复日益受到重视。成体胰腺通常被认为是一个细胞更新缓慢、再生能力低下的器官，关于胰腺再生的研究目前尚处于起步阶段，具体机制知之甚少。本文对近年来胰腺再生相关机制的研究进展做一综述。

一、胰腺再生相关因子

胰腺组织修复受到许多生长因子的调控，包括角质细胞生长因子(keratinocyte growth factor, KGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)、表皮细胞生长因子(epidermal growth factor, EGF)、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors, IGF-1)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)、再生蛋白(regeneration, Reg)、胰岛再生相关蛋白 (islet neogenesis-associated protein , INGAP)等。

Uzan等[1]应用BrdU标记法检测胰腺导管细胞增殖情况，发现KGF通过激活ERK1/2促进导管细胞有丝分裂。同时，KGF直接导致一些导管细胞表达胰腺十二指肠同源盒-1(pancreatic and duodenal homeobox gene 1，Pdx1)进而促进β细胞再生。Yan等[2]早期外源性给予急性水肿性胰腺炎大鼠FGF，可使腺泡细胞的DNA合成增加，促进胰腺腺泡再生，加速受损组织的整合，阻止急性胰腺炎(AP)的进展。Tomaszewska等[3]研究发现，在缺血再灌注诱导的AP模型，外源性给予EGF后，胰腺炎症反应减轻，促进胰腺的修复和再生过程。Lee等[4]报道，EGF可促进胰岛素分泌及胰腺β细胞再生。

Menke等[5]报道，雨蛙素诱导的的AP大鼠的胰腺组织中HGF及其受体c-Met mRNA和蛋白水平均较正常时为高，并随着炎症的减退而逐渐恢复至正常水平，其表达水平与胰腺损伤程度呈正相关，认为HGF是通过与其特异性膜受体c-Met结合在组织器官损伤后的再生中发挥重要作用。Warzecha等[6]在相同的模型中发现，应用外源性重组人HGF可减轻胰腺损伤，加速胰腺结构和功能的恢复，其机制可能为抑制炎症，改善胰腺血流，促进腺泡细胞的凋亡。

Bluth等[7]应用3%牛黄胆酸钠逆行胰管内注射诱导大鼠AP，结果显示胰腺腺泡及胰管细胞的Reg-1蛋白表达增加；同时，胰管、胰岛、腺泡细胞的Reg-1受体表达增加三倍。 Viterbo等[8]的研究显示，胰管内注射抗Reg-1抗体可加重牛黄胆酸钠诱导的急性胰腺炎，提示Reg家族在AP发病中起保护作用。INGAP为β细胞再生的启动子，它可促进小鼠、大鼠、仓鼠和狗的胰岛β细胞数量增加。人类的临床试验[9]也证实INGAP为促进胰岛再生的主要因子，可用于治疗糖尿病。

二、胰腺再生相关通路

Notch通路[10]在胰腺再生过程中重新激活。通过化学或遗传学方法使大鼠Notch通路失活将导致其胰腺外分泌发育受损。Fendrich等[11]报道，Hedgehog(Hh)信号转导在正常胰腺成熟组织中无表达或仅低表达，在大鼠胰腺外分泌再生时表达。雨蛙肽注射诱导AP后，胰腺腺泡细胞的Hh信号通路被激活，待细胞再生后，Hh通路的组成成分表达恢复至正常水平。此外，Fendrich等[11]报道在外分泌胰腺再生时Hh信号通路对于胰腺内兼性前体细胞的激活是必要的。Watanabe等[12]发现磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号通路在胰管细胞分化成胰岛细胞中起重要作用。

三、胰腺再生相关转录因子

腺泡特异性的基因表达需要胰腺转录因子1α(Ptf1α)，P48是Ptf1α中唯一与腺泡基因调节及胰腺肿瘤相关的成分。Molero等[13]报道，Ptf1α/P48在AP诱发6 h后显著下降，在24 h后开始持续上升，第6天时恢复正常水平。若损伤后不能重新表达Ptf1α/P48，则会阻止腺泡细胞分化及胰腺再生。

四、胰腺干细胞

胰岛细胞的缺陷或缺乏导致的1型或2型糖尿病是影响人类健康的重大疾病之一。有研究发现[14]利用干细胞作为移植的供体治疗糖尿病已成为可能。目前已知，胰腺干细胞有三种来源，分别是胚胎源性干细胞、胰源性胰腺干细胞、非胰源性胰腺干细胞。其中，因胰源性胰腺干细胞分化生成目标细胞的生物学步骤较短，无免疫排斥反应，且不存在伦理学问题，最近以胰源性胰腺干细胞研究最为火热。β细胞再生有两种说法，其一可能来源于位于胰岛内的兼性前体细胞(一种成熟的细胞类型，在面对损伤时，可获得前体细胞的特性)，其二来源于位于胰管内的前体细胞。前者通过去分化、增殖、重分化，形成新生胰岛；后者通过分化形成胰岛细胞。世系追踪技术显示胰管细胞作为前体细胞，促进出生后小鼠胰岛正常生长及胰腺受损后胰岛再生[15]。

五、胰岛移植

Jung等[16]报道，切除小鼠70%的胰腺组织后出现血糖升高及体重下降，给予同源性的胰岛移植后血糖恢复正常，体重开始进行性增加，术后第10天，残余胰腺中β细胞数量及胰岛素水平在胰岛移植组中明显增加，说明移植的胰岛可促进内源性的β细胞再生。

六、前景和展望

关于胰腺再生的研究目前尚处于探索阶段，胰腺再生医学的研究对胰腺疾病如胰腺炎、胰腺癌和糖尿病具有重要的意义。阐明胰腺再生的分子机制，将为胰腺疾病的治疗提供新的思路。

[1] Uzan B,Figeac F,Portha B,et al.Mechanisms of KGF mediated signaling in pancreatic duct cell proliferation and differentiation.PLoS One,2009,4:e4734.

[2] Yan Q,Yao X,Dai LC,et al.Effect of early administration of exogenous basic fibroblast growth factor on acute edematous pancreatitis in rats.World J Gastroenterol,2006,12:3060-3064.

[3] Tomaszewska R,Dembiflski A,Warzecha Z,et al．The influence of epidermal growth factor on the course of ischemia-reperfusion induced pancreatitis in rats.J Physio1 Pharmacol,2002,53:183-198.

[4] Lee HY,Yea K,Kim J,et al.Epidermal growth factor increases insulin secretion and lowers blood glucose in diabetic mice.J Cell Mol Med,2008,12:1593-1604.

[5] Menke A,Yamaguchi H,Giehl K,et al.Hepatocyte growth factor and fibroblast growth factor 2 are overexpressed after cerulein-induced acute pancreatitis.Pancreas,1999,18:28-33.

[6] Warzecha Z,Dembiński A,Ceranowicz P,et al.Inhibition of cyclooxygenase-2 reduces the protective effect of hepatocyte growth factor in experimental pancreatitis.Eur J Pharmacol,2004,486:107-119.

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[8] Viterbo D,Callender GE,DiMaio T,et al.Administration of anti-Reg I and anti-PAPII antibodies worsens pancreatitis. JOP,2009,10:15-23.

[9] Pittenger GL,Taylor-Fishwick D,Vinik AI.The role of islet neogeneis-associated protein(INGAP) in pancreatic islet neogenesis.Curr Protein Pept Sci, 2009,10:37-45.

[10] Notch JT,Lubeseder-Martellato C,Lee M,et al.Notch signaling is required for exocrine regeneration after acute pancreatitis.Gastroenterology,2008,134:544-555.

[11] Fendrich V,Esni F,Garay MV,et al.Hedgehog signaling is required for effective regenerationof exocrine pancreas.Gastroenterology,2008,135:621-631.

[12] Watanabe H,Saito H,Ueda J,et al.Regulation of pancreatic duct cell differentiation by phosphatidylinositol-3 kinase.Biochem Biophys Res Commun,2008,370:33-37.

[13] Molero X,Adell T,Skoudy A,et al.Pancreas transcription factor 1 alpha expression is regulated in pancreatitis.Eur J Invest,2007,37:791-801.

[14] 赵德明，张桦，陈宏，等．三种不同免疫抑制剂对胰岛细胞功能的影响.第一军医大学学报,2003,23:151-152.

[15] Xia B,Zhan XR,Yi R,et al.Can pancreatic duct-derived progenitors be a source of islet regeneration?Biochem Biophys Res Commun,2009,383:383-385.

[16] Jung HS,Ahn YR,Oh SH,et al.Enhancement of beta-cell regeneration by islet transplantation after partial pancreatectomy in mice.Transplantation,2009,88:354-359.

2009-09-28)

(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.04.028

200080 上海，上海交通大学附属第一人民医院消化内科(黄丽、王兴鹏)；同济大学附属第十人民医院消化内科(王兴鹏)