重组人血管内皮抑素联合化学治疗复治中晚期非小细胞肺癌临床观察

王强,帕提古丽◦阿尔西丁,张琰

(新疆医科大学附属肿瘤医院内一科,新疆 乌鲁木齐 830011)

1997年Folkman等从小鼠内皮细胞瘤中得到一种具有抑制血管生成的因子,经N端氨基酸序列测定表明,该物质为胶原ⅩⅧC-末端的184个氨基酸片段,相对分子质量为20×103;其可直接作用于血管内皮细胞,使内皮细胞的增生受阻于G1期,减少内皮细胞在S期的比率,引起细胞周期停滞,而对非血管内皮细胞系的增生无抑制作用[1]。O＇Reilly将其命名为血管内皮抑制素(Endostatin)。恩度(Endostar)是山东先声麦得津生物制药有限公司生产的重组人血管内皮抑素注射液,是目前拥有我国自主知识产权的血管抑制剂,其在Endostatin母体上添加了9个氨基酸,纯度远高于国外同类产品,属于人源化蛋白,不会诱导自身抗体产生,具有稳定性提高、半衰期延长、生物活性增加等优点[2]。我科采用恩度联合化学治疗(化疗)方案对一组中晚期非小细胞肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)患者进行治疗,观察临床疗效及不良反应。现将结果报道如下。

1 对象和方法

2007年3月至2010年4月在我院经病理组织学或细胞学确诊为NCSLS的32例患者纳入研究。其中,男性24例,女性8例;年龄37～77岁,中位年龄58岁。所有患者至少有一个双径可测量病灶(≥2 cm)。PS评分：0～1分22例,2分10例。血象、肝肾功正常。预计生存期在3个月以上。患者中,腺癌19例,鳞癌9例,其他4例。ⅢA期4例,ⅢB期9例,Ⅳ期19例。转移部位：骨7例,肝2例,脑3例,锁骨上淋巴结8例。所有患者均为至少行一线化疗失败的复治患者,且停用放化疗及生物治疗2周以上。

取得所有患者的书面知情同意书后,行恩度联合化疗治疗。化疗前常规应用5-HT3受体拮抗剂止吐,采用NP或GP方案进行治疗。NP方案：长春瑞滨25 mg/m2,100m l生理盐水静脉滴注30 min,第1、8天给药;奈达铂80m g/m2,分3 d(第2～4天)给药;21 d为1个周期。GP方案：吉西他滨1000 mg/m2,250m l生理盐水静脉滴注30m in,第1、8 d给药;奈达铂80 mg/m2,分3 d(第2～4 d)给药;21 d为1个周期。恩度：恩度15 mg加入500 m l生理盐水静脉滴注3～4 h,1次/d,连用给药14 d(第1～14天),同时给予营养心肌对症治疗。

参照RECIST实体瘤疗效评价标准,在用药2个周期后评价近期疗效。CR：全部病灶消失,至少维持4周;PR：基线病灶最大径之和至少减少30%,至少维持4周;NC：基线病灶最大径之和有减少但未达PR或有增加但未达PD。PD：基线病灶最大径之和至少增加20%或出现新病灶。以CR+PR为治疗有效。以CR或PR起至肿瘤复发或进展的时间为疾病进展时间(TTP),化疗开始至死亡或末次随访时间为生存期。参照WHO抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应分度评价标准,将化疗毒性反应评价分为0～Ⅳ度5个级别。

2 结果

恩度联合化疗1周期者2例,2周期者18例,3周期者6例,4周期者6例,完成2周期或以上化疗者可评价近期疗效。其中CR 0例,PR15例,NC11例,PD4例,有效率50.00%,临床获益率86.67%。

32例患者中,最长随访时间为27个月,最短随访时间为1个月;4例失访。其中24例可评价远期疗效,4例因只行1周期恩度联合化疗而未评价疗效。32例患者中位TTP为3.0个月,中位生存期为13.0个月。

化疗不良反应见表1。32例患者中,5例有高血压病史,其余均无高血压及心脏病病史。所有患者均未出现心肌酶谱的异常升高及肌钙蛋白的阳性改变。7例出现不同程度的胸闷、气短症状,占21.9%;其中,心电图显示窦性心动过速4例,窦性心动过缓1例,T波改变(包括部分导联的T波低平及T波倒置)1例,频发室性早搏三联率1例,房颤伴心室率过速1例。因恶性心律失常停药2例;其中,1例行3周期化疗,疗效评价NC;1例行1周期化疗,未评价疗效。

3 讨论

NSCLC占所有肺癌病例的87%[3,4]。以铂类为基础的两药联合方案是晚期NSCLC的标准化疗方案,但患者的5年存活率仍不足10%[5]。我国自行研制的重组人血管内皮抑素(YH-16,恩度)于2005年9月12日获得批准上市,用于晚期NCSLS的临床治疗。体外研究表明,恩度对多种肿瘤有效,通过影响血管内皮生长因子传导通路和蛋白水解酶的活性,对内皮细胞迁移产生影响,诱导内皮细胞凋亡,调节细胞的生长周期以及下调处于生长的内皮细胞的许多基因或其产物等,起到抗肿瘤血管生成的作用[6]。

表1 化疗Ⅰ～Ⅳ度不良反应(n=32)Tab.1 GradesⅠ～Ⅳtoxicities(n=32)

2002年3月-2004年6月一项由中国医学科学院肿瘤医院牵头,全国24所大型综合医院及专科医院参与的随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心的Ⅲ期临床试验显示,486例可评价疗效的患者中,试验组和对照组的总RR分别为35.4%、19.5%(P=0.0003),总CBR分别为73.3%、64.0%(P=0.035),总中位TTP分别为6.3、3.6个月。本研究结果显示,可评价疗效的30例患者RR为50%,CBR为86.67%,中位TTP、OS分别为3.0、13.0个月。有效率与疾病控制率基本与上述临床试验接近,而TTP明显低于上述临床试验,考虑本研究为回顾性研究,且纳入患者均为二线甚至三、四线治疗和病例数较少有关。恩度联合化疗的不良反应大多为化疗所致消化道反应和骨髓抑制。本研究均选用多西他赛或吉西他滨联合奈达铂,以Ⅰ～Ⅱ度消化道反应为主,未见Ⅲ～Ⅳ度消化道反应,而骨髓毒性也与姜苗等[7]报道结果相似。心脏的毒副反应主要为用药初期少数患者出现轻度疲乏、胸闷及心悸,多数患者通过对症治疗可迅速纠正和适应,但个别患者因上述症状持续加重或出现恶性心律失常而停药。研究表明,心脏的不良反应发生率一般为6.38%～13.2%[8-11]。本研究常规给予营养心肌对症(中药生脉注射液或磷酸肌酸钠静脉滴注)治疗,心脏不良反应的发生率为21.9%,高于文献报道。故为确保药物安全使用,应用恩度之前应详细询问病史;必要时采用超声心动图检查左室射血分数(LVEF),以LVEF＞0.55为最佳;治疗前和治疗中进行定期的心脏功能监护,以便及早发现心脏不良反应并及时予以纠正;对有心脏功能减退的患者应避免使用或慎用;避免与蒽环类等具有心肌毒性的化疗药物联合使用;一旦出现心脏不良反应,患者难以耐受或出现恶性心律失常,建议停药。

综上所述,恩度联合化疗具有协同作用,可提高临床疗效,不会增加毒副反应发生率,是安全、有效的晚期NSCLC治疗方案。在应用时应加强对患者心血管系统生理状况的评价,进行心电监测,避免与有心肌毒性的化疗药物联合使用;必要时使用心肌营养药物,以减轻不良反应的发生。

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