乌体林斯联合吡柔比星膀胱灌注预防浅表膀胱癌术后复发疗效观察

买铁军，钟 伟，张 鹏，刘景波，李 莉 (煤炭总医院泌尿外科，北京市 100028)

非肌层浸润性膀胱癌在经尿道肿瘤电切术(TUR-BT)后有很高的复发率，因此所有病例术后都要常规进行膀胱灌注化疗。我们联合应用乌体林斯(草分枝杆菌 FU36)和吡柔比星进行膀胱灌注，对它们预防膀胱癌复发的疗效进行了临床观察。

1 资料与方法

1.1 临床资料

62例膀胱占位患者，男性42例，女性20例，年龄50～82岁，经影像学、膀胱镜活检和术后病理标本确诊为膀胱浅表性、非肌层浸润性移行细胞癌。单发肿瘤45例，多发肿瘤17例，瘤体直径约0.5～3.5 cm。临床分期:Ta24例，T138例，均为 N0M0，病理分级:I级 8例，II级 36例，III级 18例。

1.2 治疗方案

采用腰硬联合麻醉，取截石位，使用 STORZ 300电切镜，5%甘露醇为灌洗液。2%利多卡因凝胶润滑尿道，电切镜插人膀胱后检查双侧输尿管口形态、喷尿情况、肿瘤的位置和数目。序贯切除肿瘤，深度达肌层，范围达肿瘤外1 cm处的正常黏膜。肿瘤电切完成后，彻底止血，用艾力克冲洗器通过蒸馏水将残余肿瘤标本冲洗出膀胱，留置F20三腔气囊尿管。术后一般不常规膀胱冲洗，给与常规抗感染治疗，2～3 d拨出尿管。术后24 h以50 mL 5%葡萄糖溶解吡柔比星40 mg后膀胱灌注，保留30 min。以后随机分为两组，一组给予吡柔比星40 mg联合乌体林斯6.88 μg，另外一组只给予吡柔比星40 mg，膀胱灌注每周1次，共8次，然后每2周灌注1次，共8次，最后每月灌注1次。每月检查尿常规、肝肾功能1次，每3个月行B超和膀胱镜检查1次，持续2年时间。

1.3 统计方法

采用SPSS统计软件，进行卡方检验。

2 结果

62例膀胱肿瘤均一次切除，手术时间为90～140 min，平均100 min，出血量约20～80 mL，平均50 mL，术中均未输血，无1例死亡。并发闭孔神经反射4例，无膀胱穿孔及电切综合征。平均住院日为8 d，术后随访6～24个月，平均11.6个月。吡柔比星联合乌体林斯组:Ta期复发3例，分别为用药后9个月、16个月、20个月，均为单发;T1期复发9例，分别为用药后6个月、9个月、10个月、15个月、19个月各 1例，11、13个月各2例，5例为单发，3例为多发，1例为泛发。单独吡柔比星组:Ta期复发7例，分别为用药后6个月1例，10、13个月各3例，3例为单发，4例为多发;T1期复发13例，4个月、5个月、8个月、11个月、15个月各 1例，7、10个月各 2例，12个月4例，5例为单发，7例为多发，1例为泛发。在复发的32例中，有9例是常规B超检查时发现复发，发现时肿瘤最大直径约为1.5 cm。有23例B超检查没有发现异常，而在膀胱镜检时发现有小的复发病灶。复发部位大多在膀胱侧壁及后壁，顶壁、膀胱颈口及输尿管口附近少见。两种方法膀胱灌注后均未出现严重的尿频、尿急、尿痛、肉眼血尿、高热以至停止灌注的病例，只有少数病例(联合组5例，单独组3例)灌注后发生轻微的尿频、尿痛，2～3 d后症状消失。灌注过程中复查尿常规及肝肾功能，均未见严重的异常情况。术后进行吡柔比星联合乌体林斯和单独吡柔比星两种膀胱灌注，膀胱癌的复发率见表1。

表1 两种膀胱灌注方法预防非肌层浸润性膀胱癌复发的比较Tab 1 Recurrence rates of the superficial bladder cancer in two groups after transuretheral resection

3 讨论

3.1 非肌层浸润性膀胱癌术后的灌注化疗

膀胱癌是最常见的恶性肿瘤之一，近年来呈高发趋势。70% ～80%膀胱癌在初次确诊时是浅表性、非肌层浸润性、高分化膀胱移性细胞癌。但有10%～67%的浅表性膀胱癌术后将会在12月内复发，术后5年内有24% ～84%的患者复发，10～20%患者会发展为肌层浸润性膀胱癌。

降低非肌层浸润性膀胱癌TUR-BT术后复发和向局部浸润的措施是术后膀胱灌注化疗。目前用于术后膀胱内灌注的药物主要分为两类:一类为具有细胞毒性的化疗药，另一类为免疫调节制剂［1］。细胞毒性化疗药有噻替哌(Thiotepa)，它是第一个应用于表浅性膀胱癌灌注的药物，但由于它的全身毒副作用目前已经较少使用。另外还有多柔比星(Adriamycin)、表阿霉素(Epirubicin)、丝裂霉素 C(mitomycin C)、吡柔比星(Pirarubicin)等。免疫调节制剂有卡介苗(BCG)，干扰素(IFN)等。细胞毒性化疗药物联合免疫调节剂会有更好的预防膀胱癌复发的效果.尽管BCG已经被大量研究表明是目前疗效最显著、最可靠的膀胱癌术后灌注药物，但是它的毒副作用很大，患者常因灌注后高热、严重的膀胱刺激症状、血尿而放弃灌注，更重要的是临床药房没有大剂量BCG出售［2］。干扰素虽然有一定疗效，但是价格昂贵，患者长期灌注经济负担重。所以必须寻找另外的免疫调节制剂与细胞毒性化疗药配伍进行膀胱灌注。

3.2 乌体林斯预防非肌层浸润性膀胱癌术后复发的疗效

乌体林斯主要成分为灭活的草分枝杆菌，对人类是一种非病原性细菌。从药理作用上讲，乌体林斯和卡介苗是一类药物。它通过肌肉注射或空腔灌注，可以促使 Th细胞分泌 B细胞生长及分化因子，从而刺激B细胞进入增殖、分化阶段，最终促进特异性抗体形成。它能显著增强特异性细胞免疫功能，促进淋巴细胞转化、增殖，促进各种细胞因子的产生。它还可增强和恢复宿主抗肿瘤免疫应答，增加宿主对细胞毒化学治疗的耐受力。乌体林斯作为免疫调节剂，在临床已有广泛的应用。如治疗肺结核、肾病综合征、恶性腹腔积液、恶性胸腔积液、肺癌等。对于膀胱癌，乌体林斯通过诱发细胞凋亡而直接抑制癌细胞的增殖，通过刺激单核/巨噬细胞合成白介素-2而起间接的抗肿瘤作用［3］。4 mg分技杆菌细胞壁提取物进行膀胱灌注，在治疗后12、24和60周肿瘤的阴性率分别为62.5%、49.3%和41.1%，所以是一种有效的膀胱原位癌治疗方法，而且较BCG毒副作用较小，还可用于尿路上皮受损患者，以及对于 BCG 治疗无效者［4］。张超等［5］用 8.6 μg乌体林斯对12例T1期膀胱癌术后进行膀胱灌注，随访最短时间5月，最长18月，均无复发，无尿路刺激症状和白细胞降低。张天禹等［6］用17.2 μg乌体林斯对 45例膀胱癌(Ta13例，Tl25例，T27例)术后膀胱灌注，术后2年复发率26.67%。我们的本组研究用的是小剂量乌体林斯(6.88 μg)联合吡柔比星膀胱灌注，观察2年后，联合灌注组肿瘤总复发率为38.7%，Ta期复发率25.0%，Tl期复发率47.4%，复发率与前述2个研究小组结果接近。联合灌注治疗中没有发生严重的膀胱刺激症状、血尿、高热等灌注并发症，所有患者都能很好地耐受治疗，所以膀胱癌术后细胞毒性药物联合乌体林斯进行膀胱灌注是一种安全、有效的预防复发的治疗措施。下一步的研究方向应该继续明确乌体林斯单独或者联合其他化疗药膀胱灌注，剂量与预防膀胱癌复发的关系，乌体林斯灌注后膀胱局部组织的免疫病理学改变，乌体林斯膀胱灌注加肌内注射对预防膀胱癌复发的效果等。

［1］ Malkowicz SB.Intravesical therapy for superficial bladder cancer［J］.Semin Urol Oncol，2000，18(4):280.

［2］ 杨 昕，丁 全.4种膀胱癌治疗方案的成本-效果分析［J］.中国医院用药评价与分析，2001，1(2):90.

［3］ Filion MC，Lepicier P，Morales A，et al.Mycobacterium phlei cell wall complex directly induces apoptosis in human bladder cancer cells［J］.B J Cancer，1999，79(2):229.

［4］ Morales A，Chin JL，Ramsey EW.Mycobacterial cell wall extract for treatment of carcinoma in situ of the bladder［J］.J Urol，2001，166(5):1633.

［5］ 张 超，马成民，马 克，等.乌体林斯膀胱灌注预防浅表性膀胱癌复发［J］.中国临床保健杂志，2005，8(3):262.

［6］ 张天禹，覃展偶，葛 波，等.乌体林斯膀胱灌注预防复发浅表膀胱癌术后再复发47例分析［J］.广西医学，2005，27(9):1429.