34例克林霉素注射剂致不良反应的分析及合理应用

德冬梅，苏 晔，朱 莹(首都医科大学附属北京朝阳医院药事部，北京 100020)

2009年6月26日卫生部办公厅下发了关于加强克林霉素注射剂临床使用管理的通知。通知指出应警惕罕见的严重不良反应:伪膜性肠炎和剥脱性皮炎的发生。以及ADR监测中心新通报的而我国克林霉素注射剂说明书没有提示的、新的严重不良反应:即过敏性休克、呼吸系统损害、泌尿系统损害(血尿)和急性肾功能损害。克林霉素为国家基本药物之一，是林可霉素7位羟基被氯取代而成，主要用于治疗厌氧菌和革兰阳性菌引起的感染，也是治疗金葡菌骨髓炎的首选药物。近年来，随着该药在临床的广泛应用，其不良反应(adverse drug reactions，ADR)时有报道，有些反应较为严重［1］。我院克林霉素注射剂品种为克林霉素磷酸酯(福德)。本文针对此品种以自建数据库结合Excel电子表格和手工筛选的方法对2007年11月12日—2010年2月21日我院上报北京市药品不良反应监测中心的34例克林霉素磷酸酯致不良反应报表进行分类统计与分析，旨在探讨其所致不良反应的一般规律及其特点，为合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

不良反应报表来源于北京市药品不良反应监测中心数据库，2007年11月12日—2010年2月21日我院上报北京市药品不良反应监测中心福德不良反应报表34例。

1.2 方法

登录全国药品不良反应监测网北京市中心，利用检索统计检索2007年11月12日—2010年2月21日我院上报的克林霉素磷酸酯致不良反应报表，分字段生成Excel并下载，利用Excel，统计分析年龄、性别、过敏史、原患疾病、给药方法、联合用药、不良反应出现的时间、不良反应所累及的器官系统与临床表现，解救措施以及ADR强度分布与转归情况及相关性评价等。

2 统计结果

2.1 患者一般情况

34例ADR报表涉及的患者。男性18例，女性16例，分别占总例数的52.94%和47.06%。患者年龄的分布情况见表1。

表1 药品不良反应病例年龄、性别分布Tab 1 Distribute of age and sex of ADR cases

2.2 克林霉素所致不良反应的临床表现和累及系统-器官

参照《WHO药品不良反应术语集》将ADR报表中涉及的ADR名称规范化并编号，按累及系统和(或)器官分类。ADR累及系统和(或)器官及临床表现，见表2。因有些ADR名称同时累积到2～3个系统和(或)器官(如“头痛”累及的系统和(或)器官为“全身性损害”和“中枢及外周神经系统损害”)。因此，表2中的统计的病例总数超过了34例。

2.3 克林霉素所致不良反应的转归情况

不良反应的转归情况有治愈、好转、后遗症、死亡等情况。绝大多数克林霉素所致不良反应在停用克林霉素、给予对症处理后都会好转或治愈。克林霉素所致不良反应的转归情况见表3。

2.4 克林霉素所致不良反应对原患疾病的影响

绝大多数克林霉素所致不良反应在停用克林霉素、给予对症处理后对原患疾病的影响不明显。仅不到3%的不良反应使病程延长。克林霉素所致不良反应对原患疾病的影响见表4。

表2 不良反应累及系统和(或)器官及其临床表现Tab 2 ADR-involved systems and organs and its clinical presentation

表3 克林霉素所致不良反应的转归情况Tab 3 Outcome of ADR caused by Clindamycin

2.5 不良反应与药物的相关性

根据WHO所采用的因果关系评价标准，对34例ADR病例进行了评价。评价结果见表5。“很可能”和“可能”的结果较多，说明填表人员基本掌握了不良反应因果关系判断的一般原则，经分析认为药物与不良反应联系强度较大后才填写ADR报表。

表4 克林霉素所致不良反应对原患疾病的影响Tab 4 Effects of Clindamycin injection-induced ADR on the primary disease

表5 不良反应与药物的相关性评价Tab 5 Correlation between ADR and drugs

2.6 不良反应与联合用药

在这34例关于克林霉素注射剂的不良反应报告中有11例为联合使用抗菌药物，其构成比为32.35%。其中与氨基糖苷类合用病例为3例，氟喹诺酮类合用病例为3例，头孢菌素类合用病例1例，青霉素类合用病例4例。除1例为喘息加重外，其余10例均为皮疹。虽不能得出联合应用抗菌素就会增加皮疹的发生率这样的结论。但是，在克林霉素注射剂与其他抗菌素联合应用的问题上仍应慎重选择。

3 讨论

3.1 克林霉素注射液不良反应发生的基本情况

我院克林霉素注射液仅应用于18岁以上成年人，故未在20岁以下组中观察到不良反应案例。另外，从性别构成比来看，男性为52.94%，女性为47.06%，与文献［1］中报道的构成比例相当，性别差异不大。

3.2 克林霉素的ADR表现

克林霉素所致ADR的临床表现类型存在多样性。本文对克林霉素引起的34例ADR病例按WHO ADR器官和(或)系统类型进行分类整理，发现克林霉素的ADR涉及皮肤及其附件、胃肠系统、自主神经系统、中枢和外周神经系统等多个器官和(或)系统损害。其中主要为皮肤及其附件损害、中枢及外周神经系统损害以及胃肠系统损害，分别为79.41%、11.76%、8.82%。

皮肤及其附件损害是变态反应中的一种，发生率最高，可能与该系统的损害常以皮疹、斑丘疹伴瘙痒等症状出现、这些症状较明显容易观察到有一定的关系;而过敏性休克是变态反应中对机体危害最大的，一般在静脉用药后3～5 min内出现，若抢救不及时会危及生命。其发生机制尚不明确，可能与患者的特异质体质有关。临床上因其不用做皮试而使该不良反应的发生不易被预防和引起足够的重视。因此对于有药物过敏史或过敏体质的患者应严密观察用药过程中的反应，及早发现过敏性体克的发生，并及时采取抢救措施。

另外，克林霉素具有较强的组织穿透能力，亲脂性强也可能是其导致中枢及外周神经系统损害较多的原因之一。而其胃肠系统不良反应除腹泻、便秘可能与肠道菌群失调有关外，其他反应如腹痛、恶心、呕吐等均有可能与其副交感神经的不良反应相关。由于克林霉素血浆蛋白结合率高，体内分布广泛，在肝脏代谢后部分代谢物可保留抗菌活性。在临床应用时，应尽量避免单次大剂量给予克林霉素治疗。这样不但影响克林霉素的抑菌效果，增加了病菌产生耐药性的几率，同时增加了克林霉素对神经系统损害及其他多器官损害的不良反应发生的机率。作为静脉滴注用的克林霉素应严格按照说明书中要求“滴速宜缓慢，至少输注30～50 min。1 h内滴注的药量不宜超过1 200 mg。”

3.3 克林霉素与其他抗生素联合应用

克林霉素作用于敏感菌核糖体的50S亚基，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成，属于合成抑菌剂。克林霉素磷酸酯在体外无活性，进入体内后迅速水解为克林霉素而起到抗菌作用。因其对厌氧菌作用较被临床认可，故克林霉素在治疗感染性疾病时，通常会和其他抗菌药物联用，因而有可能发生药物相互作用-有益的或有害的。本次分析的34例不良反应病例中有1例为克林霉素磷酸酯与乳酸环丙沙星注射液联合应用导致喘息加重的病例。另有报道［1］，克林霉素与氨基糖苷类药物如阿米卡星、奈替米星联合用药的导致呼吸困难的病例。克林霉素具有神经肌肉阻滞作用，在与麻醉药、肌松药、镇痛药、镇静药以及某些抗生素(如氨基糖苷类、万古霉素类)等联合应用时，均可能因各自的神经肌肉阻滞与中枢抑制作用的累加和协同，出现肌肉松弛加重、呼吸抑制或麻痹，心功能抑制，最后导致呼吸与心跳骤停［2］。在其联合用药时，应引起高度重视。

3.4 克林霉素注射液的合理应用

克林霉素因其具有良好的抗菌作用和较强的组织穿透能力，不需作皮试，在体内分布广泛，特别适用于创伤和术后感染，已广泛应用于临床治疗。但是，不断产生的不良反应、无指征用药、不合理的联合用药、大剂量高浓度长时间用药等现象应引起重视［3］。

克林霉素主要用于治疗厌氧菌和革兰阳性菌引起的感染，也是治疗金葡菌骨髓炎的首选药物。应当严格掌握适应证和禁忌证，对于普通感染通常不作为首选用药［4］。另外由于克林霉素属时间依赖性药物，低剂量、1日多次给药才能维持有效血药浓度。而大剂量、高浓度应用，既达不到治疗目的也易导致不良反应和增加细菌耐药性［5］。此次分析的34例不良反应中，有27例用法为1日1次静脉滴注，且15例单次剂量为1.8 g，15例为 1.2 g，用量在 1.2 g以上的病例构成比为88.24%。针对普遍的应用问题，可采用先进的计算机网络系统管理，对处方医师进行提示［6］。提高克林霉素的合理应用水平，能延缓其耐药趋势，减少不良反应的发生，让更多患者能最大限度地获得疗效和安全。

［1］ 张赞玲，尹 桃，龙丽萍.1 368例克林霉素所致不良反应分析及合理应用［J］.中国现代医学杂志，2008，18(22):3335.

［2］ 李 新.克林霉素的不良反应与合理用药［J］.天津药学，2007，19(6):27.

［3］ 杜 昆，于幼梅，赵雅芬.药品安全监管期待引入预警机制［J］.中国医院用药评价与分析，2006，6(1):61.

［4］ 戴 萍，金蜀蓉.某院克林霉素的临床应用评价［J］.中国药房，2009，20(32):2491.

［5］ 郑佩毅，陈彤彤，刘 莉.我院抗菌药物应用分析［J］.中国医院用药评价与分析，2008，8(2):110.

［6］ 陈凌平，曹 坤，马宗庆.抗生素类药品网络监控系统设计及应用［J］.中国医院用药评价与分析，2006，6(1):59.