体育锻炼对食欲和激素调控上的性别差异

哈格比安 等

体育锻炼对食欲和激素调控上的性别差异

哈格比安 等

体育锻炼是调节能量平衡和机体组成的重要影响因素。影响能量失衡的混杂因素有很多，在本文中我们阐述了锻炼对能量平衡的影响，并且重点关注体育锻炼对激素和食欲的影响在性别上的差异。不断进展的研究可能影响了我们对于如何利用体育锻炼来调节机体的理解。

引言

肥胖是一种全球范围的流行病，与2型糖尿病和心血管疾病的发病风险增高有关。限制能量摄入作为最常用的减少体脂和降低肥胖相关疾病风险的方法，通常并不成功。超过90%的肥胖个体在减肥后两年之内又重新恢复体重。限制能量摄入的另一种方法是通过加强体育锻炼来增加能量消耗。通常认为，规律性的体育锻炼在能量平衡和机体组成的调节上发挥重要作用。单纯依靠体育锻炼干预（不限制能量摄入）来达到减少体脂的目的没有明显效果，要想达到最佳效果需要在体育锻炼的同时限制能量。然而，最近的一些研究显示，在自由饮食的条件下，进行体育锻炼可以使男性的体脂减少，而对于女性没有明显作用。这些结果暗示，体育锻炼对于体重减轻的不同作用似乎与食欲和/或饱腹感的变化有关，而食欲或饱腹感至少部分上是由循环中调节能量平衡的激素所调控的（例如酰基化ghrelin、胰岛素和瘦素）。我们最近的研究工作显示，在男性，激素和食欲对于锻炼的反应明显受能量平衡的影响，而在女性这种影响很轻微。这表明体育锻炼影响能量摄入部分是通过能量平衡的方式，并且这种影响有性别差异。本文将会关注近期关于体育锻炼如何影响激素反应并调节食欲和能量摄入的研究，也重点关注了激素、代谢和食欲对于体育锻炼反应的性别差异，因为这种差异可能会影响体育锻炼在体重管理方面的使用。

能量平衡和能量调节激素

能量状态指饮食性能量摄入（EI）和能量消耗（EE）之间的相互关系，一般以24小时为周期衡量。当EI=EE时即为能量平衡状态，EI＜EE时为能量缺乏，EI＞EE时为能量过剩。能量缺乏和能量过剩可以通过调节EI（如减少进食或过度进食）或（和）EE来实现（增加或减少体育活动）。

能量状态和体脂是由一个负反馈系统调控的，该系统以机体能量组成（如机体脂肪）的变化为信号，表现在食欲、能量摄入和能量消耗的变化上。调控这些系统的关键是具有能量调节作用的激素（如ghrelin、瘦素、胰岛素），这些激素感知能量平衡状态的变化并将信息传递到位于大脑的中枢处理中心。在那里，下丘脑和后脑的弓状核通过增加或减少神经递质（如神经肽Y、刺鼠相关蛋白）的分泌来刺激或抑制能量摄入及消耗。可以肯定的是，这些激素还影响其他生理功能，例如生殖功能和血流分布。但是基于本综述的目的，我们称这些带有能量调节作用的激素为能量调节激素。

能量调节激素通常分为两类，短时效信号激素和长时效信号激素。短时效激素调节每餐的开始和结束，并决定进食的频率和每餐的多少。Ghrelin通常被认为是刺激能量摄入的重要短时效信号，其以酰基化的形式与在下丘脑、后脑或其他组织的受体相结合。外周静脉输入ghrelin可升高循环中ghrelin和大麻素的水平，这两种物质在人和动物体内可直接刺激能量的摄入。最新的证据显示，酪酪肽（peptide tyrosine-tyrosine, PYY）在调节每餐的多少和进食终结时发挥作用。PYY3-36是PYY最常见的活性形式，外周静脉输入PYY3-36在人和动物均可以抑制随后发生的进食。此外，与正常对照大鼠相比较，PYY基因敲除的大鼠表现为食欲旺盛和体脂含量增加，这表明PYY对长期的体重调节有作用。

长时效信号激素，如瘦素和胰岛素，更多的是在整体水平上调节长期的能量平衡和体脂含量，而不是调节每餐与每餐之间能量及体脂的变化。在动物，循环中瘦素和胰岛素水平增高，可抑制能量摄入并刺激能量消耗。矛盾的是，肥胖个体循环中的瘦素和胰岛素水平更高，表明这些个体对于瘦素和胰岛素抑制能量摄入的作用可能是“抵抗”的。最近的研究发现，循环中瘦素和胰岛素水平较低时可刺激食欲及能量摄入，同时抑制能量的消耗。这些结果表明，长时效信号激素在对抗持续能量缺乏和维持体脂方面发挥重要作用。瘦素/胰岛素浓度与能量摄入之间的关系可能与“倒U形”曲线相似，当瘦素/胰岛素浓度很高或很低时都会刺激进食，而在中等水平时对食物摄入有抑制作用。

性激素尤其是雌激素，对能量平衡的调节有明确影响，至少在动物中如此。例如，在卵巢去势的啮齿类动物，雌激素缺乏可导致能量摄入增多，体重增加。相反，孕酮和睾酮对于食物摄入几乎没有影响。在女性，能量摄入会随着月经周期而变化。通常来说，女性处在月经周期的黄体期时吃的较多，而在卵泡期时进食较少。这些都说明，当直接比较女性和男性时，都需要慎重考虑月经周期等潜在的因素所带来的影响。

能量状态对于能量调节激素的作用

能量状态的变化（如缺乏、平衡或是过剩）对于调节食欲、能量摄入和能量消耗的激素反应有明显影响。同样，能量状态也可能影响机体对于ghrelin反应的敏感性（例如能量缺乏等同于ghrelin敏感性增加，而能量过剩等同于ghrelin抵抗）。能量缺乏时食欲增加，循环中酰基化ghrelin水平升高而瘦素和胰岛素水平下降。基于目前已知的或可能潜在的激素的功能，上述反应可以逆转能量缺乏并且维持（甚至储存）机体的能量供应。关于机体对能量缺乏时的激素反应的研究很多，但是关于能量过剩时激素的变化很少有研究。我们的实验显示，给予能量过剩的饮食（每天增加750千卡）3天就可使空腹血清胰岛素和瘦素水平升高，而对ghrelin的抑制可能依赖于生理状态（空腹或葡萄糖刺激）。Ravussin的研究组和Robertson的研究组都发现在长期超量饮食的情况下空腹ghrelin的浓度没有变化。然而，Robertson等发现，过量高脂饮食3周后，ghrelin曲线下面积平稳下降。相反的，我们的研究发现在高糖饮食3天后ghrelin水平无明显变化（图1）。上述两个结果的不同可能是由于过量饮食持续的时间不同（3周vs.3天）或是所用营养物质不同（脂肪或葡萄糖）。这些研究数据显示在3天过量饮食后，ghrelin降低的机制并不确定。

图1.基础状态、3天过量饮食（OF）和1天过量饮食+60分钟有氧运动（OF+EX）后第二天清晨进行60分钟葡萄糖耐量实验时血浆ghrelin曲线下面积（AUC）的比较。有氧运动明显降低血浆ghrelin水平，并且不依赖于能量平衡的变化。

体育锻炼对能量调节激素的影响

体育活动，至少是有规律有计划的锻炼，可以改变调节能量平衡的激素。在解释体育锻炼效果的研究数据时，一个关键的问题是将锻炼的效果与随之而来的能量缺乏的潜在影响在本质上区分出来。在研究中，运动中的能量消耗很少能通过饮食进行能量摄入和补充。因此，实质上由能量缺乏时所带来的影响可能归因于体育锻炼的效果。例如，能量缺乏时循环中酰基化ghrelin增加而胰岛素和瘦素水平降低，同时刺激食欲和增加能量的摄入。

要想鉴别是体育锻炼的效果还是能量失衡的影响，同时评估能量平衡状态（即饮食能量摄入与更多的能量消耗相匹配）和能量缺乏状态（即能量摄入小于能量消耗）时的结果是必要的。我们实验室所进行的一项研究中，相匹配的两组肥胖的胰岛素抵抗个体都在能量缺乏（饮食摄入的能量不能代偿更多的能量消耗）和能量平衡状态（基础饮食水平上加饮食性能量摄入）下完成6天的体育锻炼。我们发现与基础状态相比，能量缺乏状态时增加体育锻炼可降低血中瘦素和胰岛素水平（这两种激素都刺激能量摄入）。但是，重建能量平衡后上述的效果消失，即瘦素和胰岛素水平没有变化。这些结果表明，当原先习惯久坐且活动较少的个体开始进行规律的体育锻炼时，能量缺乏是机体激素反应的主要调节因

而我们实验室进行的另一项研究结果则不同。在该研究中，我们选取了9名健康的、经常活动的个体，在无体育活动的基础状态，3天过量饮食（没有规划性锻炼）和1天过量饮食加60分钟的中度体力劳动三种情况下，测量循环中能量调节激素的水平。能量摄入和消耗是严格控制的，所有个体在超量饮食和超量饮食加运动锻炼时每天增加的能量相同（每天750千卡）。在能量过剩的情况下，体育锻炼没有影响空腹时瘦素、胰岛素和ghrelin的水平。相反地，在能量过剩加体育锻炼的情况下，口服葡萄糖时（设定比食物摄入所带来的刺激小）抑制循环中ghrelin的效果更明显（图1）。同样的情况在其他研究小组亦有报道，在经常活动的人群中，有氧运动（加短期内能量平衡）抑制ghrelin水平，而非体育锻炼的情况下对ghrelin没有影响。这些研究结果表明，即使没有能量缺乏，体育锻炼同样可以改变能量调节激素，这与我们先前的研究结果并不一致。原先的研究表明是能量缺乏而不是体育运动调节能量调节激素的变化。研究对象临床特征的差异（Black等研究中对象为超重、久坐和胰岛素抵抗的个体，而Hagobian等的研究中对象为体形偏瘦、经常活动和胰岛素敏感的个体），体育锻炼计划（Black等的研究中为连续6天体育活动，而Hagobian等的研究中为1天体育活动）以及能量状态（Black等的研究中为能量缺乏vs.能量平衡，而Hagobian等的研究中为能量过剩vs.能量平衡）都可能解释两个研究的不同之处。

最新的研究证据显示，某些形式的体育活动可能改变血浆中PYY的浓度，从而抑制能量摄入。Martins等的研究显示，在中等强度的有氧运动时，PYY水平升高。Broom等的研究同样发现，有氧运动增加PYY水平，而抗阻锻炼（举重）对PYY的浓度没有影响。这些结果与中高强度有氧运动可暂时性抑制能量摄入和食欲的学说相一致。

为了系统地直接说明“是锻炼还是能量状态”的问题，我们设计了实验来研究是否体育锻炼对于激素和食欲调节能量代谢的影响是独立于能量状态之外的。该研究的另一个目的是从基础和公共健康关系两方面讨论目前仍有争议的一个问题，即有证据强烈支持当开始有氧运动后男性体脂减少比女性明显。

能量调节激素的性别差异

一般来说，与女性相比，男性通过规律的体育活动来减少体脂更有效。Donnelly等和Potteiger等报道在自由饮食的条件下，男性进行16周有监督的有氧运动可减少体脂，而在女性体脂则没有变化。Oscai等的研究发现雌性大鼠无论是连续游泳6周（每天6小时）还是不运动，体重增加的比率没有差别，而在雄性大鼠游泳组比非运动组的体重减轻。这些数据表明，在有氧运动的情况下，女性能更精确地使能量摄入与消耗相匹配，从而保存机体脂肪。而男性则相反，在更多能量消耗的情况下，男性能量摄入不足不能达到能量平衡，因而体脂减少。

体育锻炼减少体脂的效果有性别差异，这可能是由于男性和女性在激素反应上的不同造成的。激素反应在性别上的差异可表现为食欲、能量摄入和能量消耗的变化，具体来说在女性比男性更容易促进食欲和能量摄入（能量消耗可能受到抑制）。为了明确地说明“锻炼还是能量状态”以及“能量调节激素的性别差异”两个问题，我们选取了原先习惯久坐的超重/肥胖的男性和女性，并评估体育锻炼对这些人能量调节激素的影响。我们采用了平衡交叉实验设计，分别在三种不同的状态下测定空腹和进食后能量调节激素的水平。这三种情况包括：无运动的基础状态，四天体育锻炼后加饮食能量摄入并维持能量平衡，四天体育锻炼后没有附加饮食性能量摄入（即能量缺乏）。为了控制性激素带来的影响，所有女性均处在月经周期中的卵泡期早期时进行实验。

我们观察到体育锻炼对于能量调节激素和食欲的影响有明显的性别差异。在女性，当体育锻炼后不增加饮食中能量摄入时，循环中酰基化ghrelin水平增高（图2）而胰岛素水平降低（图3），这两种情况都会促进能量摄入。当饮食中的能量摄入增加到维持能量平衡时，循环中酰基化ghrelin和胰岛素的变化减弱但是仍然存在，暗示体育锻炼对于激素的影响有某些独立作用。然而在男性，体育锻炼对这些激素几乎没有影响。无论处于何种能量状态，男性的酰基化ghrelin都没有变化（图2）。胰岛素水平在能量缺乏时降低，而在恢复能量平衡后这种情况完全消失（图3）。

在其他一些有关性别差异与能量调节激素的研究中，结果与我们的研究相一致。Gayle等发现雌性大鼠与雄性大鼠相比，禁食12小时后ghrelin水平和自由进食量都增加。在女性，由于体育锻炼而致能量缺乏并出现体重下降时ghrelin水平升高，而在男性ghrelin的水平则没有变化。在另一项直接评价性别差异对多种能量调节激素影响的研究中，Hickey等发现在12周的体育锻炼后，女性胰岛素和瘦素水平下降，而在男性则没变化。将上述结果综合到一起，说明体育运动对于女性能量调节激素变化的影响比男性更为显著。激素变化的方向与一个假说相一致，这个假设就是相较于男性，女性的食欲更易被刺激。如果激素的这些改变与食欲变化、更重要的是与实际进食相一致的话，那么在自由进食的情况下，女性在增加体育锻炼时对于机体脂肪的“防御”更有效。

女性能够更好地通过能量摄入以弥补体力活动带来的能量消耗，达到能量平衡，这一现象可能是由能量平衡与生育繁殖间的重要关系所控制的。例如，能量缺乏时会抑制月经周期和促性腺激素释放激素的分泌，减少黄体生成素的脉冲释放，并使性交行为停止。然而在男性，能量缺乏对于生育繁殖的成功似乎没有重要影响。因此，女性体力活动时酰基化ghrelin升高和胰岛素/瘦素减低可能是一种拮抗能量缺乏的机制，并且防卫机体脂肪贮存和保护生育功能。似乎当胰岛素、ghrelin和瘦素作为能量利用率的指标而不是作为原始的生育信号时，它们与生育功能之间的相关性更为明显。

体育运动会改变食欲和实际的进食量吗？

除了血中的酰基化ghrelin和胰岛素水平有性别差异外，我们还发现食欲对开始进行运动的反应具有性别差异。当摄入能量能够弥补多余的能量消耗并维持能量平衡时，对男性进行食欲问卷调查发现男性进食欲望较低，很少感觉到饥饿，在“你能吃多少东西”这一问题上得分较低。而在女性即使增加饮食中的能量摄入，食欲变化也不会如此明显。这些数据与某些关注体育锻炼（1-9天）影响食欲和进食的研究相一致，但是也有一些研究的结果不尽相同。在这些研究中食欲反应的差异可能与能量摄入是否控制有关。在我们的以及Broom等的研究中，在整个干预过程中能量摄入是严格控制的，每个个体每顿饭都是经过称重和测量的。相反，其他的研究则允许实验对象自由进食，并通过其对膳食的回顾来评估食物摄入。尽管自由进食（有具体措施以保证自由摄入能量）有自身的优点，但是要使膳食回顾的数据与实际的能量摄入相符合有一定困难。但是在我们的研究中，能准确知道受试对象每天的进食量，从而总结出，在体育锻炼如何影响食欲方面性别差异有潜在的重要作用。

尽管我们发现体育锻炼改变激素和食欲的反应在性别上存在差异，但是食欲和激素的反应仍有不一致的地方。例如，关于激素的结果显示体育锻炼可增加女性的饮食摄入而对男性没有影响。相反，关于食欲的数据显示体育锻炼对女性的食物摄入没有影响，而在男性则减少食物摄入。最近的一项研究同样支持食欲和激素相分离的观点，其结果显示，食欲和能量调节激素针对不同的生理/代谢信号作出反应。Borer等的研究表明食欲受到近期能量摄入的影响（如吃饭），而能量调节激素则根据能量状态的变化而改变（能量缺乏、平衡和过剩）。

图2. 超重/肥胖的男性（A）和女性（B）在基础状态（无运动）、能量缺乏+运动（DEF）和能量平衡+运动（BAL）三种情况下进行2小时进食耐量实验，血浆酰基化ghrelin的曲线下面积比较。在两种有运动的情况下，女性酰基化ghrelin升高更加显著（意味着对于进食促进更明显）；并且相较于基础状态水平的酰基化ghrelin的变化程度比男性显著 。

图3. 超重/肥胖的男性（A）和女性（B）在基础状态（无运动）、能量缺乏+运动（DEF）和能量平衡+运动（BAL）三种情况下进行2小时饮食耐量实验，血浆胰岛素曲线下面积比较。在两种有运动的情况下，女性胰岛素水平下降显著（意味着对于进食促进更明显）。

图4男性和女性体育锻炼如何影响能量调节激素和食欲的假说模型

仍有一个问题亟待解决，那就是能量调节激素和/或食欲的性别差异是否通过自由进食的差别反映出来。根据我们的知识，所有三个相关的参数（激素、食欲和食物摄入）没有在单一的一个实验中系统评价过。因为我们通过实验设计可以控制能量摄入和能量消耗，但是不能确定激素和食欲反应上的性别差异是否转化为实际食物摄入的差异。一项研究显示，当由于锻炼而能量消耗更多时，女性自由进食量会增加以部分代偿能量的消耗，而在食欲方面则没有变化（激素的反应没测量）。但是男性的结果则相反，自由进食没有增加。这些结果得到另一项研究的支持，在禁食12小时后，与雄性大鼠相比，雌性大鼠ghrelin水平增高，整夜自由进食量也更多。尽管还有许多工作要做，但截至目前的数据表明，规律性体育锻炼影响能量调节激素和食欲的性别差异可能导致食物摄入特点的不同，并最终影响体脂减少的效果（图4）。

结论和对未来的展望

目前普遍认为在没有饮食改变的情况下，男性进行规律性体育锻炼后体脂减少较女性更显著。我们及其他研究人员最近的工作使我们形成一个观点：激素和食欲对于体育锻炼反应的男女差异可能改变了体育锻炼在调节体重上起到的作用。这些基于性别的差异对于我们理解基础科学（例如哪些信号通路参与调节机体代谢的性别差异以及哪些组织中存在这些信号转导通路）和实践应用（例如对于大众人群的饮食/运动建议）都有重要启示。很多基础科学的问题可以通过对动物进行基因修饰以减低表达或过表达这些信号通路上的分子。基于动物实验研究的结果，研究人员可以设计更合理的临床实验以了解人类能量消耗调节的应用范围。最终，研究的目的是为了充分了解能量调节网络的相关信号以解决重大公共健康问题。是否能量调节激素和食欲的性别差异对给予不同性别人群不同的体育锻炼建议具有意义呢？对于大多数女性（还有少量男性）是否需要增加能量消耗和限制能量摄入以达到减肥和/或维持理想体重/机体组成的目的呢？像往常一样，要想回答上述问题需要在不同“水平”上进行一系列的实验研究（例如细胞水平、器官系统水平、整体水平和人群研究）。

美国马萨诸塞大学阿姆赫斯特分校人体运动学系

（北京大学人民医院内分泌科 唐勇 编译）