国内仿制药研发概述

李红琴

中图分类号：R92文献标识码：C文章编号：1006—1533(2009)08-0369-02

按国家食品药品监督管理局(sFDA)的最新定义，仿制药是指仿制已批准上市的已有国家标准的药品，包括中成药、天然药物、化学原料药及其制剂等。国际上仿制药通常的概念是指与商品名药在剂量、安全性、疗效、质量、作用以及适应证上相同的一种仿制品。所以，目前我国的仿制药主要有两种：一种是国内企业仿制国外无专利或已过或即将过专利保护期的药品，另一种则是国内企业之间已上市产品的相互仿制。

近两年来，国内企业仿制药注册申请与高峰期相比大幅下降。据SFDA对2008年药品注册情况的通报，2008年，SFDA共受理药品注册申请3 413件，与2006年和2007年相比分别下降75％和18％，主要是由于仿制药申请和简单改剂型等申请数量的大幅度下降所致，其中仿制药申请同比分别下降了85％和46％。

仿制药申请数量的大幅减少是国家政策对申请人引导作用的体现。在新的政策环境下，业界普遍感觉仿制药“不好仿”了。原因是多方面的，国家的监管思路在发生改变，仿制药的技术要求日益提高，知识产权框架下的可仿品种的制约以及投入大幅增加的同时，仿制产品市场的不确定性、利润的不可预计都让业界感受到了仿制药的“不好仿”，也迫使业界认识到仿制药的“金”越来越难“淘”了。

1从“仿标准”到“仿品种”

SFDA 2007年颁布了新的《药品注册管理办法》，并相继出台了《中药注册管理补充规定》、《药品注册现场核查管理规定》、《新药注册特殊审批管理规定》等一系列的配套文件以及各种药品研究技术指导原则。《化学药仿制药技术指导原则》规定：仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。《中药注册管理补充规定》指出：仿制药的注册申请应与被仿制药品的处方组成、药材基原、生产工艺(包括药材前处理、提取、分离和纯化等)及工艺参数、制剂处方保持一致，质量可控性不得低于被仿制药品。SFDA提出仿制药应从“仿标准”走向“仿品种”，强调仿制药应与被仿制药在安全性、有效性及质量上保持一致，而不能仅符合已有的国家标准。由于被仿品种的质量标准相对容易获得，而完整的处方、生产工艺及工艺参数在公开资料中难以获得，加上非公开资料不便用作依据，所以资料不全首先是仿制品的一大障碍，有些品种在这个问题上甚至无法解决。

2更高的审批门槛

从“仿标准”到“仿品种”，仿制药研究有了更高的标准，也有了更明确和细化的要求：1)强调立项依据的阐述。规定要求仿制产品的疗效应与已上市产品相当，安全性不低于已上市产品。近来，因为立项依据不足而被退审的品种数呈增长之势，所以在立项时应充分调研，全面了解拟仿已上市产品情况。另外，“临床必需性”也是立项时必须慎重考虑的因素，可能存在产品因上市价值而遭遇退审的风险。立项依据对拟仿品种的屏蔽性明显增加，由此产生的较大退审风险将使企业原来几乎百分之百的仿制成功率大大下降。2)对仿制药与被仿制药应进行全面的对比研究。《药品注册管理办法》附件中明确，应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究。无法按照国家标准与已上市产品进行质量对比研究的，应按照新药的要求进行质量研究，必要时对国家药品标准项目进行增订或修订。为保证仿制药和被仿制药具有相同的物质基础，对杂质、溶出度和释放度等重要指标需做重点比较。可以说，临床前药学研究的量大大增加，难度也明显增大。3)明确了产品的工艺验证试验须经三批大生产规模验证，这意味着企业不具备大生产条件也就不具备仿制资格。要仿制必须投入大生产规模的三批样品生产，而这三批产品的销售限制也增加了仿制的成本。4)非常重视现场核查，包括研制现场核查和生产现场核查。药监部门直接根据申报的生产工艺在样品批量生产过程中动态抽取三批检验样品，可杜绝企业送检样品造假的可能性。5)在有效性方面，应证明仿制药与已上市药品生物等效。仿制国外专利过期药品还需进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验。新增的要求基本注定了临床验证的必不可少，与以前可以减免临床研究这种情况比较，极大地增加了仿制的时间和费用。6)在审批时限上，由原来的80个工作日增加到160个工作日，而实际过程还可能超过这个时限。

仿制药注册申请技术要求的提高相应地增加了研究项目，增大了研究工作量，增加了研发时间，也使得研发成本大幅上升。同样的项目，成本和风险数倍甚至数十倍地增加。以最简单的拟仿某口服固体制剂为例，从开始立项到审批结束，即使一帆风顺，至少也需要3年以上的时间。从前那种1年“搞定”一个品种、几十万元就可以仿出一个国外过期专利药的“短平快”时代已一去不复返了。而3年以后市场情况可能发生巨大的变化。未来市场的不确定性以及投入一效益比的不可预期性加大了企业开发仿制药的疑虑，仿制的动力和热情大大降低。

3知识产权纠纷时有发生

与原研药相比，国内企业避其专利，抢仿国外已进入研发后期、风险相对较小的在研药物，或者仿制未在中国申请专利或已过专利保护期的已上市产品不失为一条省时、省力的途径。但随着跨国药企在中国专利申请力度的加大以及绕过专利的难度越来越大，国内企业可仿品种的数量大为减少，其中可能引发的专利纠纷也会越来越频繁。法国赛诺菲公司诉恒瑞医药公司“艾素”仿制其“泰索帝”专利侵权一案是比较有代表性的实例。该案历经5年，虽然最后以国家知识产权局专利复审委员会一纸文书宣告赛诺菲的原研产品“泰索帝”专利全部无效而告终，但是恒瑞医药公司也因此费时、费力并损失了很多市场机会。可以预见，越演越烈的市场争夺将使得未来有关药品专利的纠纷不断增加，也使得国内企业可仿品种的选择难度不断加大。

4结语

当然，注册新政的实施并非国家要限制仿制药的研发和生产，而是从遏制低水平重复出发，提高审批门槛进而达到提高仿制产品质量，提升研发投入的实际效率的目的。现阶段，受资金制约，国内新药创制仍处于低水平阶段，绝大多数企业还不具备新药创制能力，仿制药的研发依然是国内药企值得选择的一条途径。