浅谈基于Ｐｅｔｒｉ网的代谢网络模拟方法

姜　欢

[摘要]生物代谢的研究是生命科学研究的基础领域，研究代谢网络对代谢障碍检测和药物研究起了非常重要的作用，对代谢网络进行建模和模拟可以更好的理解生物的过程，从而给生物学家和药物学家提供有力的保证。

[关键词]Petri网代谢网络建模定性模拟定量模拟

中图分类号：0819文献标识码：A文章编号：1671-7597(2009)0610056-01

一、课题背景

20世纪生物学经历了由宏观到微观的发展过程，由形态、表型的描述逐步分解、细化到生物体的各种分子及其功能的研究。1953年的DNA双螺旋模型是生物学进入分子生物学时代的标志，2003年完成的人类基因组计划和随后发展的各种组学技术把生物学带入了新的时代，爆炸式的基因组学和蛋白质组学数据呈现在人们面前，如何利用这些海量的数据反映生命的本质已成为生物学新的研究焦点。

2000年1月美国科学家Leroy Hood(人类基因组计划的主要发起人之一)创建了世界上第一个系统生物学研究所，这标志着系统生物学的诞生。根据Hood的定义，系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成份(基因、mRNA、蛋白质等)的构成，以及在特定条件下这些组间的相互关系，并通过计算生物学建立一个数学模型来定量描述和预测生物功能、表型和行为的学科。对于多细胞生物而言，系统生物学要实现从生物体内各种分子的鉴别及其相互作用的研究到途径、网络、模块，最终完成整个生命活动的路线图。这是个逐步整合的过程，可能需要一个纪或更长时间，因此系统生物学被称为21世纪的生物学。

随着分子生物学和系统生物学的迅猛发展，许多对细胞功能起控制作用的网络如代谢网络被发现及重视。然而，这些网络因涉及大量错综复杂的化学反应，使得人们难以从直观上对其有深入的了解。为较好地认识这些网络的拓扑结构及生物动力学过程，计算机化学动力学模拟技术被应用于生物体系研究中。在大量实验数据的基础上结合计算机模拟技术，不仅可以构建新的网络模型、预报模拟结果，而且还根据需要改变动力学系统的网络参数，对模拟结果加以比较，从而进一步了解生物体系的内部变化规律。同时，计算机模拟技术还可辅助实验设计。借助于模拟技术，可事先剔除不合理的实验方案，节省实验开销。此外，对于一些实际过程中难以实现的方案(如细胞中决定性基因的敲除)，通过计算机模拟可顺利完成，以得到所需信息。显然，生物代谢网络的计算机模拟技术已成为生物体系研究过程中不可缺少的环节。

对生物系统的模拟可以分为定性模拟和定量模拟两种模拟方法，其中定量模拟是刻画生物代谢网络最有力的手段，它可以描述代谢网络中任一物质浓度随时间变化的过程，它的优点是可以精确的描述生物系统的反应过程，进而预测系统行为。定量模拟是基于动力学的方法，需要大量的化学反应方程式和动力学参数，而这些参数往往是不完全的，尤其是规模较大的复杂的代谢网络，而缺少任何一个参数，将会造成模拟结果不准确。而生物系统的定性模拟，所需的生物学数据相对来说非常少，是基于化学反应的计量矩阵的，只需要研究代谢反应的化学计量系数，定性模型相对简单，它不强调系统中各种物质或反应的预测性，而是在于理解系统的行为。它使我们不用进行详细的模拟就可以得到系统行为的初步结论。所以对一个代谢网络进行建模时，定性建模和定量建模都是必要的。

传统的对代谢网络进行建模，是基于微分方程组的，当生物反应的个数超过几个的时候，就很难直观的看出它们之间的关联性，建模复杂，不够直观，而Petri网不仅具有精确的数学表达，而且有标准的图形界面，而且它与生物本身的表述在本质上是一样的，Reddy于1993年首次将Petri网用于代谢网络建模，但是它只能用来对代谢网络进行定性的模拟，而不能对其进行定量模拟。由于生物代谢网络本身较复杂，所以用Petri网对其建完的模型也比较复杂，结点较多，也给分析带来了一定的困难。

二、课题研究的目的及意义

生物系统建模是指应用现代物理学、数学的原理对生物的细胞、器官和整体各层次的行为、参数及其关系建立数学模型的工作。

生物体是十分复杂的系统，即使是最简单的红细胞也包含物理、化学大约2000种代谢反应，而大脑的复杂性就更是无法比拟的了。研究这复杂的生物系统需要十分复杂的实验，而对于如天上、水下、缺氧和其他危险条件下的生物系统研究，其实验往往难以进行。生物系统建模与模拟可以将生物系统简化为数学模型并对此模型进行计算机分析，从而代替实际的复杂、长期、昂贵乃至无法实现的实验，大大提高研究效率和定量性，并可研究人为施加控制条件以影响生物系统运行过程。生物系统建模与模拟可用于鉴别人体参数的异常以进行疾病诊断、糖尿病等疾病的预报、血压等参数的自适应控制。此外，在医疗仪器的研制和生物学、生理学、仿生等学科的发展中，生物系统建模与模拟也具有很大价值。

由于Petri具有强大的数学计算功能和标准的图形表达，也使越来越多的人应用其对代谢网络进行建模。而传统的Petri网不能对代谢网络进行定量分析，而代谢网络的定量分析又具有极其重要的意义，所以一系列的扩展Petri网应运而生，如库所／变迁网，时间Petri网，随机Petri网，有色Petri网等，使其能达到对代谢网络进行定性、定量分析的目的。

虽然Petri网具有强大的数学计算功能和标准的图形表达，通过扩展Petri网也可对代谢网络进行定性、定量的模拟，而且具有使用方便，直观的特点，所以越来越多的引起人们的兴趣，不过由于生物系统非常复杂，用Petri网对其建完的模型也非常的复杂，节点太多，给分析带来了一定的困难，针对这一问题，国内外许多学者进行了广泛而深入的研究，提出了Petri网的化简技术。

近十年来，国内这方面的研究也越来越多，并取得了好成绩，如许安国、王培良、蒋昌俊、林闯等一批学者的研究成果，为Petri网研究者提供了思路。蒋昌俊教授推广了Murata的工作，提出加权T图的几种化简运算，研究这些运算对结构性质的保持条件；林闯教授在随机Petri网的化简技术方面进行了深入的研究，提出了随机Petri网的时间数量级分解、接近无关分解、相应时间保留压缩等随机Petri网分解、压缩技术，而且还提出了随机Petri网的变迁串、并化简方法。王培良教授定义了网的并分解和和分解的概念并研究了一系列的重要性质。

不过，目前这方面仍停留在理论研究的水平上，进一步的工作是对实际系统的模拟实现。