纵览多项研究，解析强化降糖之争

王宏才

就糖尿病临床研究而言，2008年可以称为“强化降糖”年。在这一年中，探讨强化降糖对2型糖尿病患者远期转归影响的几项大规模研究结果陆续发布。年初控制糖尿病心血管危险行动研究(ACCORD研究)降糖分支因强化组死亡率增加而中止。就此研究结果，某些传媒开始大做文章，一味质疑“强化降糖”的有效性、安全性和合理性，甚至宣称血糖达标与否对寿命没有直接关联，这种不负责任的说法，曾一时引起很多糖尿病患者的恐惧与不安。

然而，6月美国糖尿病学会(ADA)年会上公布的强化血糖控制与2型糖尿病患者的血管转归研究(ADVANCE研究)和退伍军人糖尿病研究(VADT研究)并未显示强化降糖增加死亡风险，ADVANCE研究还证实强化降糖组患者有显著血管获益。到9月的欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会上，英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)后续10年随访结果则显示，强化组患者不论微血管事件还是心肌梗死、全因死亡发生危险均显著降低。

同为强化降糖研究，其研究结果的差异性为何如此之大?

差异点：不同治疗药物，治疗理念和治疗时间导致研究结果的差异。

ADVANCE、ACCORD和VADT研究都纳入病程较长的高危2型糖尿病患者，但它们在药物选择和治疗方式上不同。ACCORD研究可采用任何治疗方式，唯一目的是快速降糖达标，VADT研究对治疗方式也无特殊规定，但降糖目标值高于ACCORD研究，只有ADVANCE研究明确规定使用以格列齐特缓释片(达美康缓释片)为基础的强化治疗策略缓慢平稳降糖达标。再看研究结果，ACCORD研究显示强化降糖组死亡风险增加，VADT研究虽未显示死亡增加，但也未见强化降糖有明显血管益处，AD-VANCE研究则观察到强化降糖显著改善复合血管终点，尤其是显著降低微血管事件发生风险。

重点提示：选择合理的药物和保证治疗的安全性成为了人们不得不考虑的问题。

ADVANCE与LKFOS研究也有所不同，虽然二者都使用了磺脲类药物作为强化治疗药物，但前者纳入病程较长的高危2型糖尿病患者，后者则观察新诊断2型糖尿病患者，这可能是研究结果所示大血管事件影响不同的重要原因之一。在UKPDS研究20年的随访结果中，其实也未见心肌梗死发生危险显著降低，但经过后续10年的观察，虽然强化组和常规组HbA1c水平已无差异，但强化组却出现了心肌梗死的显著减少。

重点提示：早期干预对改善患者远期大血管转归具有重要意义，当然也可能反映出治疗时程对转归的影响。如果对ADVANCE研究人群进行更长期的随访，也许能够看到强化组大血管事件的显著减少。

总之，强化降糖理念因以上研究而改变，人们将更加关注安全有效治疗策略的选择，以及早期全面综合干预策略的制定。

新《共识》强调“核心治疗”，血糖达标

2008年10月，当人们还在热议降糖研究时，ADA和EASD联合发布了新版2型糖尿病治疗共识(简称《共识》)，强调“核心治疗”的地位。该《共识》首要推荐以生活方式干预、二甲双胍、磺脲类药物和胰岛素为基础的核心治疗，并称之为“已得到充分证实的、最有效的、成本效益最佳的降糖达标策略”。

有效降糖才是硬道理，更应提倡保护心血管

磺脲类药物通过增加胰岛素分泌而发挥降糖作用，既往多项研究早已证实了其降糖疗效。现在，AD-VANCE研究再次显示了其强效持久的降糖作用。ADVANCE研究中，患者初始就接受以达美康缓释片为基础的治疗，从每日1片(30毫克)开始，根据血糖水平可逐渐加量至每日4片，然后才加用其他药物。这种治疗方式使患者血糖平稳下降，3年后，HbA1c降至6.5％并长期维持稳定。

降糖之外，LKFOS研究后续10年随访结果和ADVANCE研究还显示磺脲类药物具有血管保护作用。前者证实早期使用磺脲类药物等治疗可显著降低心肌梗死、微血管事件和全因死亡危险，后者则证实达美康缓释片为基础的治疗可显著减少微血管事件。

安全且耐受性要好，高血糖的危害更不容忽视

低血糖可能与心血管风险增加相关，也可能是ACCORD研究强化组患者死亡风险增加的重要原因之一。对磺脲类药物而言，低血糖副作用也一直是人们担心的问题。但是，随着磺脲类药物的不断更新和研究结果的证实，人们对低血糖的评价也更加全面。《共识》指出，磺脲类药物相关严重低血糖事件在老年人中相对较常见。而且，与第一代磺脲类药物(格列本脲或氯磺丙脲)相比，第二代磺脲类药物(格列齐特、格列美脲、格列吡嗪及其缓释剂型)相关低血糖事件发生风险较低。

相对低血糖而言，大量流行病学资料显示，糖尿病高血糖可显著增加心脑血管事件风险，并降低2型糖尿病患者的预期寿命。如患者50岁时被确诊为2型糖尿病，其预期寿命将缩短7～8年。由此可见，有效控制血糖对改善糖尿病预后具有举足轻重的意义。

领悟最新研究进展，重视糖尿病的个体化治疗

目前糖尿病研究进展快速，知识不断更新。除高血糖毒性外，对脂毒性的研究不断加深。糖毒性与脂毒性在糖尿病发病的不同阶段起作用，糖毒性在较晚期，脂毒性在较早期。

糖尿病患者血糖控制首先需要将目标值个体化，降糖策略包括降糖速度、用药计划性和药物组合。在考虑患者年龄、病程、糖代谢严重程度、心血管危险因素等情况下，及早启动多重危险因素控制。HbA1c水平的目标值可定为7.0％或6.5％。

糖尿病患者与正常人不同，血糖波动幅度很大，在降糖的同时要重视低血糖的危害。新诊断的糖尿病患者需要首先由专科医生制订治疗方案，并在日常管理中对方案进行修订。降糖药物各有特色，磺脲类药物已使用50多年，但并没有退出历史舞台，仍不断有新的剂型出现，格列美脲有独特的作用特点，低血糖发生率低，使用安全，依从性好。医学不仅是科学还是艺术，临床实践在参考指南时要注意个体化原则。