中药缓控释制剂及药用辅料的研究进展

张 娅 俞永琼

摘要：本文对新型中药缓控释制剂的研究现状、类型进行了综述，阐述了当前中药缓控释制剂所用的新型辅料的研究进展。

关键词：中药；缓控释制剂；辅料；研究

中图分类号：R283.6文献标识码：A

文章编号：1007—2349(2009)12—0064—03

缓控释制剂亦称为长效制剂或延效制剂，是在规定的环境中，通过适当的制剂方法，延长药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程，从而达到延长药物作用的一类制剂。缓控释制剂因剂量准确、疗效可靠、使用方便而受到人们的重视，与普通制剂相比，缓控释制剂有以下优点：(1)对半衰期短或需要频繁给药的药物，可减少服药次数，提高病人服药的顺应性，使用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。(2)使血药浓度平稳，减缓“峰谷”现象，从而降低药物不良反应发生的频率和严重程度，提高临床用药的安全性。特别对于治疗指数较窄的药物，制成缓控释制剂后，可避免频繁用药引起中毒危险，如茶碱。(3)缓慢释放，增强药物的有效性，药物在口服后释放出有效成分的速度缓慢，吸收速度也较恒定，药物作用时间维持较长。(4)增强药物化学稳定性。某些药物的常规制剂在贮存期间容易变质失效或口服后经胃酸作用而破坏，制成缓控释制剂后，可按要求定时、定位释放，提高稳定性。

近30年来，化学药的缓控释制剂在设计原理、辅料及成型工艺、药物动力学等方面已有大量的研究，但目前中药因其化学成分的复杂性，尚未见此类制剂上市，但对中药的研究已有所发展。为此，笔者对新型中药缓控释制剂的研究现状及进展、类型、所用辅料和应用前景综述如下。

1中药缓控释制剂的研究现状

中药缓控释制剂的理论研究起步相对较晚，近年来随着中药基础工作研究的深入，关于中药缓释制剂研究的报道愈来愈多，涉及有效成分、有效部位及中药复方等多个层次。中药特别是一些副作用较强的药物以及活性强、用于慢性病治疗的药物，具有很好的发展前景，适于应用到缓控释制剂，从而减少给药次数，减少副作用，利于长期治疗。重视和加快中药缓控释制剂的研究开发，是临床应用的需要，缓释制剂辅料的选择和运用对于其缓释作用是一个重要的影响因素，也是中药药剂学学科发展的需要。

2新型缓控释制剂的类型

2.1胃内滞留型漂浮缓控释制剂胃内滞留漂浮制剂系根据流体动力平衡(HBs)原理，制成的一种能漂浮于胃液之上的口服缓控释制剂，该剂型主要适用于治疗胃部慢性病，足以胃粘膜吸收为主要，吸收部位的药物。其类型主要有胃内漂浮片、胃内漂浮胶囊等。近年来国外对漂浮型控释剂已引起重视，因它具有：(1)多剂量给药疗效重现性好；(2)药物在胃肠道表面分布面积广，局部刺激性小；(3)很少受消化巡輸送食物的影响等特点。

2.2骨架型缓控释制剂骨架型缓控释制剂主要是骨架片。骨架片按其使用的骨架材料分为亲水凝胶骨架片、溶饱性骨架片、不溶性骨架片三种类型。在制剂中骨架材料起着阻释剂的作用，药物被包藏在不同的骨架中，以减缓药物的溶出速率和扩散速率而达到缓释效果。丁文斌等以HPMC为骨架材料，制备出持续12h释药的磷酸川芎嗪缓释片，与市售常用片相比，达峰时间延迟，平均滞留时间延长，释药片的缓释效果良好。

2.3缓控释微球微球制剂属于微囊化范畴，微囊化技术在药物制剂中已广泛应用，药物通过微囊化制成含药微粒或纳米粒后，除可达到缓释的目的外，还具有靶向作用，相当于定位给药的缓控释制剂。因而被广泛应用于抗肿瘤制剂中。关海珊报道的壳聚糖一绞股蓝皂甙缓释微球，系以交联壳聚糖为载体制备成具有缓释作用、收效率达90％以上的绞股蓝皂苷缓释微球，具有显著降血脂和抗癌的作用。此外，近年备受关注的新型缓控凝胶剂型，具有粘附性、使用舒适、美观、易于清洗，是一种生物粘附制剂，近年来正成为外用制剂的发展方向，它作为中药缓控释制剂主要用作透皮吸收给药。

3新型中药缓控释制剂的药用辅料

药物的缓、控释剂型能否成功，与多种因素有关，其中辅料的选样很关键。辅料的成分、组成与结构对药物的释放性能有很大的影响，开发新的药用辅料，促进剂型优化，是当前我国药物开发与国际接轨的战略任务之一。加强辅料性质对药物释放特性影响的研究，有利于新的药用辅料的研发，也有利于促进辅料在剂型和制剂研究中的具体应用。常用中药缓控释制剂的辅料有：乙基纤维素(Ec)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇、明胶、甲基纤维素、聚乙烯醇等。由于药用辅料在中药制剂中的重要性，所以应具有以下特性：成型性好、用量小、作用强、生理安全性大、无生物活性、化学性质稳定等”近年来，由于对中药缓控释制剂研究的深入，对其新型辅料的研究也有一定的成果，主要有：

3.1水凝胶水凝胶是一些高聚物或共聚物吸收大量水分后形成的溶胀交联状态的半固体，可通过共价键、氢键、范得华力、结晶等方式交联，由于水凝胶具有良好的生物相容性，对药物的释放具有缓释、控释作用及可吸水膨润等优点，引起了众多研究者的浓厚兴趣，在中药缓控释制剂领域也逐渐得以研究应用。

3.2甲壳素及其衍生物甲壳素及其衍生物是一种十分丰富的自然资源，近年来国际上十分重视对它们的研究和开发应用，由于它们具有可生物降解性和良好的生物相容性、成膜性，以及本身具有一定的疗效等特点，是一种极有潜力的新型药物制剂辅料。它的良好性能决定了它在药物缓释控释领域中具有广阔的应用前景。结合现在的发展状况及存在的问题，预计其未来的发展趋势是：对改性壳聚糖的结构和性能之间关系的研究；对壳聚糖和改性壳聚糖缓释制剂应用于临床的疗效进行考察等。随着研究的深入，各种技术也会得到不断地完善，壳聚糖在制药领域的应用前景将更加广阔。

3.3聚乳酸类生物降解的聚合物PLA作为药物载体，其聚合度(Mr)的不同将直接影响药物的释放及作用效果。文献报道，分别用PLA2000和PLA9000(Mr2000，Mr9000)为载体以溶剂挥发法制备了布比卡因聚乳酸微球，分组对实验兔进行脊髓麻醉，结果PLA2000微球达到缓释布比卡因的作用，延长了局部麻醉持续时间；而PLA9000微球由于释放速率低未得到良好的阻断效果。表明PLA随着聚合度(Mr)的增加，其缓释作用增强。Zhou等以两种不同Mr的聚乳酸(Mr9000、Mrl3000)为载体材料制备了雌二醇缓释微囊，体外释药研究表明，Mr对微囊释药影响显著(P<0.01)，Mr越大，释药速率越慢。

3.4环糊精及其衍生物环糊精及其衍生物在改善药物理化性质、改进处方、提高药效等方面具有重要价值，在速释和缓释制剂、控释给药、定位冶药、微粒给药系统、药物微粉化等

方面的发展现状较好，尤其在靶向及微粒给药系统等尖端制剂技术方面的应用越来越广泛。环糊精在药剂学上的应用主要有改善药物的某些性质、增加药物的稳定性、降低药物的毒副作用、增加药物的生物利用度等。

3.5药用丙烯酸树脂药用丙烯酸树脂是制药工业中广泛使用的高分子材料，其中以Eudragit聚合物最具代表性，它是一大类药用丙烯酸树脂聚合物的总称，聚合物的不同化学结构和所含官能基团决定了材料的性质和用途。常用于缓控释制剂的有渗透型Eudragit RI、RS、NE和pH依赖型EudragitI、S。渗透型聚合物Eudragit RI，和RS是含亲水性甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯官能团的阳离子型丙烯酸酯共聚物，平均分子量为150 000。两者的不同在于RL的亲水官能团含量为10％，为高渗透性聚合物，Rs的官能团含量为5％，为低渗透性聚合物。NE是非离子型的丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸甲酯共聚物，平均分子量为800 000。其渗透性介于前二者之间，薄膜的高延展性是NE最突出的特点。pH依赖型聚合物Eudragit L、S是甲基丙烯酸一丙烯酸甲(乙)脂共聚物，平均分子量250 000。

3.5.1渗透型膜控中药缓控释制剂缓控释制剂要求有效地控制药物释放，避免药物突释(dose dumping)，确保患者用药的安全性和改进疗效。缓控释制剂药物剂量通常是相同药物速释制剂的3～4倍，甚至更高；Eudragit RL30D、RSaOD和NE30D是目前较常用的渗透膜包衣材料。

3.5.2pH依赖型中药缓控释制剂中药复方制剂剂量大，有效成分复杂；大多数中药复方的有效成分尚不清楚，使得中药缓控释制剂的研究很难建立有效的质量控制标准和药动学参数，不能按一般化学药的研究方式和规律进行实验研究，pH依赖型药用丙烯酸树脂Eudragit在中药复方缓控释制剂方面具有独特优势。国内学者利用pH依赖型药用丙烯酸树脂结合人体生理环境pH变化规律对中药复方缓控释制剂进行了探讨。

3.5.3中药肠溶迟释制剂肠溶制剂作为缓控释制剂中延迟释放的特例，在现代药物制剂研究中有广泛的应用。肠溶制剂可提高酸敏感型药物的稳定性；减小药物对胃部的刺激；肠道环境的pH变化引起包衣层溶解，使药物在小肠或结肠部位释放，可达到定位释药和提高生物利用度的目的。

4中药缓控释制剂及药用辅料的研究前景

近年来，中药缓控释制剂研究有了一些进展，但主要集中在中药中提取的单体化合物、中药有效部位，中药复方研究很少，研究深度不够，需要进一步加强对中药新型制剂的科研力度，以加快中药现代化的进程，中药特别是一些副作用较强的药物以及活性强、用于慢性病治疗的药物，具有很好的发展前途，适于应用到缓控释制剂，以减少给药次数，减少副作用，利于长期治疗。虽然面临很多问题，但前景广阔，在充分了解相关辅料特性的基础上，借鉴化学药的缓释技术和实践经验，结合中约制剂理论，是成功开发中药缓控释制剂的必由之路。