眼底新生血管生物靶向抑制剂的相关研究进展

李雪晨

天津医科大学眼科医院、眼视光学院、眼科研究所；国家眼耳鼻喉疾病临床医学研究中心天津市分中心；天津市视网膜功能与疾病重点实验室，天津 300384

随着年龄增长、近视加剧和代谢性疾病的发展，老年黄斑变性、病理性近视、糖尿病性视网膜病变等眼底疾病的发生率骤升，导致眼底新生血管，对正常眼底组织，如脉络膜血管、视网膜视锥和视杆细胞层等造成损伤，造成视力下降，严重时可致盲[1]。传统物理激光治疗根治效果不佳，且存在副作用，影响视力恢复。为此，临床对该疾病进行更为深入的探讨，逐渐发现生物靶向抑制剂在疾病治疗中的作用。

1 眼底新生血管概况

眼底新生血管是导致眼部疾病的重要原因，糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉阻塞等眼部疾病均可通过血管内皮功能的损伤，导致视网膜缺血缺氧，引发眼底白细胞介素-6、肿瘤坏死因子的炎症风暴，诱发病理性新生血管[2]。患者本身无症状，仅可通过散瞳眼底检查或眼底荧光造影方可观察到新生血管。不同于正常眼底血管，新生血管有破裂出血风险，可引起视物模糊，导致视力下降甚至失明，对患者视力造成难以挽回的损伤[3]。眼底新生血管为病理性新生血管，物理激光疗法为疾病的主要治疗方案，具有相关性好、方向性强和无痛性等特征，可发挥不同波长与功率的激光，通过光、热、电效应在组织上发挥作用，对病变组织进行照射、切割与烧灼等处理，可用于肿瘤和血管性疾病的治疗。但激光治疗本身存在一定的破坏性，可损伤邻近视网膜组织中的视杆细胞，导致周边视野缺损或者暗适应能力降低；此外，激光光凝对渗漏点的封闭作用大约需要激光后1～2 周，已经形成的病理性新生血管随时都有发生玻璃体腔出血和机化的风险，因此，也限制其应用。

2 靶向抑制剂

现阶段生物分子学、细胞生物学迅速发展，靶向抑制剂逐渐被应用至众多疾病的治疗中，它可发挥免疫抑制或通路抑制的作用，能够根据病变组织和正常组织的分子生物学特征进行针对性治疗。而生物靶向抑制剂的特异性强，既可减少对正常组织的损伤，也可发挥根治作用。此类药物最早被用在肿瘤病变的治疗中，可通过与肿瘤发生发展的特定分子靶点结合发挥抗肿瘤作用。区别于常规化疗药物，其作用机制主要是识别肿瘤基因决定的特征性位点，与之结合，抑制肿瘤细胞生长和信号传导通路下游信号的激活，进而发挥抗肿瘤作用。研究发现，血管内皮生长因子与眼底新生血管密切相关，包括多个家族成员，可激活衔接蛋白，刺激下游信号级联，诱导相关基因转录[4]。血管新生有生理性与病理性之分，前者多出现在胚胎发育、组织修复和创伤愈合等过程中，或是生理条件下的生长发育过程中，几乎不出现在成熟组织中；后者主要在病理状态下形成，可诱发或加重疾病。血管内皮生长因子异常表达与肿瘤、炎症病变、视网膜病变等病理性血管新生有关，在内皮细胞增长、侵袭和迁移中发挥着重要作用。研究发现，它是视网膜血管生成疾病的重要致病因子和治疗靶点，阻断其受体，可对相关因子表达产生抑制作用，减少内皮屏障破坏和血管新生。血管生成素-2 与血管形成密切相关，与肿瘤血管形成密切相关，也是眼底疾病的治疗靶点之一，机体处于缺氧或炎症状态时，血管生成素-2异常表达，结合其受体，破坏内皮细胞与周围细胞的连接，降低其稳定性，导致内皮活化，降低血管稳定性，与血管内皮生长因子发挥协同作用，诱导血管新生[5]。贝伐珠单抗为单克隆抗体，对血管内皮生长因子有抑制作用，起初被应用于转移性癌症的治疗，该药物可与血管内皮生长因子A 结合，抑制后者与其受体的结合，继而抑制血管内皮生长因子对血管渗透性、增生、内皮细胞迁移的影响，在此基础上发挥抗肿瘤作用。随着临床对该药物的深入研究，逐渐发现其在眼底新生血管中的治疗作用，可作用于新生血管，抑制其生长繁殖。徐春亭[6]在严重增殖性视网膜病变患者手术治疗中辅助使用贝伐珠单抗，与未使用该药物的患者比较，最佳矫正视力对比无差异，并发症发生率更低，提示贝伐珠单抗可用于眼底新生血管疾病的治疗，为用药安全提供保障。这也为生物靶向抑制剂治疗眼底新生血管提供了新思路。

3 生物靶向抑制剂

目前，临床应用于眼底新生血管的生物靶向抑制剂主要包括大分子单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂，不同药物通过各自作用机制抑制新生血管生成。

3.1 雷珠单抗 雷珠单抗为大分子单克隆抗体，相对分子质量为48 kD，由两个部分组成，一是非结合性人源化的片段，二是鼠高亲和力的抗原部分。早在2006 年已于美国上市，可抗血管内皮生长因子，对其亚型有抑制作用。它是首个专门治疗眼底新生血管的药物，可用于各种原因所致黄斑水肿、脉络膜新生血管膜形成、视网膜新生血管、视网膜静脉阻塞和新生血管性青光眼等眼部疾病的治疗。相对于激光治疗，雷珠单抗治疗黄斑性水肿优势明显，为首选一线治疗方案。它能够结合不同形式血管内皮生长因子A，竞争性与相关受体结合，阻碍血管内皮细胞增殖，使得血管通透性下降，对血管新生有抑制作用。经玻璃体注射给药后，药物半衰期为2.8 d，最大血药浓度可达162 ng/ml，眼内浓度明显高于血清浓度，有效治疗浓度持续时间长达1 个月。黄盛梅等[7]于增殖性糖尿病视网膜病变继发新生血管性青光眼患者玻璃体切割手术前使用雷珠单抗，与术前未用药的患者比较，手术时间更短，新生血管出血次数、电凝止血次数更少，医源性裂孔发生率、眼压、最佳矫正视力、黄斑中心凹视网膜厚度、基质细胞衍生因子-1、胰岛素样生长因子-1 和并发症发生率更低，验证了该药物在降低手术风险、调节眼压和提高视力水平等方面的作用。新吉夫等[8]予以40 例早产儿视网膜病变患儿雷珠单抗玻璃体内注射方案，与激光治疗组比较，病变控制率更高，病变进展率和复发率更低；闪光视网膜电图检查结果显示：经雷珠单抗治疗后，患儿视杆细胞系统和视锥细胞反应b 波潜伏期缩短，视杆细胞系统反应振幅、最大混合反应a、b 波振幅和震荡电位上升，表明雷珠单抗既可有效治疗视网膜病变，也可促进患儿神经视网膜功能的正常发育。余萍等[9]在研究中发现，予以新生血管青光眼患者雷珠单抗，虹膜新生血管消除率为95.65%，明显高于对照组的80.68%，虹膜新生血管消退时间、静脉循环时间更短，眼压、血液流变学、炎症因子水平更低，视野缺损值更小，视网膜神经纤维层更厚，表明该药物可改善血液流变学和炎症状态，有效治疗疾病。需要注意的是，玻璃体腔注射雷珠单抗治疗眼底新生血管疾病时，应以每次0.5 mg 为推荐剂量，每月1 次，无须根据患者肾功能调整剂量；该药物注射用药后，主要在眼部发挥作用，不良反应主要有眼内感染、眼压下降、视网膜撕裂等，应加强用药监测，及时发现异常情况，出现严重视网膜黄斑部裂孔、孔源性视网膜网脱患者，应停止治疗；该药物仅可单眼用药，不可与其他抗血管内皮生长因子药物合用，以免诱发全身性不良反应；部分患者用药后，可有暂时性视觉障碍，不可进行驾驶活动；为保障药效，应将其避光保存在2～8℃的低温环境中。

3.2 阿柏西普 阿柏西普为新型的抗血管内皮生长因子注射药物，属于融合蛋白，由人血管内皮生长因子受体1 和2 胞外结合域和人免疫球蛋白Fc 片段重组形成；它能够结合血管内皮生长因子，降低血管通透性，对血管新生有抑制作用。早在2014 年，该药物已被多个国家批准应用于湿性年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿的治疗。其为二聚体糖蛋白，相对分子质量为97 kD。血管内皮生长因子A 和胎盘生长因子均与血管异常生长相关，可刺激内皮细胞分裂与趋化，增加血管通透性。血管内皮生长因子主要在受体1 和2 酪氨酸激酶受体上发挥作用，血管内皮生长因子A 激活受体，导致血管通透性增加和血管新生。阿柏西普可紧密结合不同形式血管内皮生长因子A 和胎盘生长因子，可抑制内源性配体与其受体的结合与活化，使得血管通透性下降，抑制血管新生。李维纳等[10]对阿柏西普对小鼠角膜碱烧伤后新生血管的抑制作用进行探讨，结果显示：与生理盐水组比较，阿柏西普组眼底新生血管面积更小，角膜组织血管内皮生长因子A、血管内皮生长因子B 蛋白的表达量和炎症因子表达量更低，炎症细胞数量、新生血管管腔更少，表明阿柏西普可抑制血管内皮生长因子和炎症因子表达，缓解炎症状态，进而抑制血管新生。王永梅[11]在新生血管性青光眼患者的复合式小梁网切除术及视网膜激光光凝术中，采用联合玻璃体腔注射阿柏西普方案，手术成功率更高，术后眼压和并发症发生率更低，表明该药物可有效治疗疾病，也可为患者安全提供保障。韩丽英[12]在广泛视网膜光凝的基础上予以视网膜中央静脉阻塞继发青光眼的患者阿柏西普，患者治疗后视力更优，眼压更低，黄斑中心区厚度更薄，提示该药物可通过促进新生血管消退达到有效治疗疾病的目的。阿柏西普为处方药，需遵照医嘱用药，明确其用法、用量和使用时间等；用药途径以玻璃体内注射为主，治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性时，推荐剂量为每次2 mg，每4 周1 次，12 周后调整为每8 周1 次；治疗视网膜中央静脉阻塞所致黄斑水肿时，推荐剂量为每次2 mg，每4 周1 次。眼部或眼周感染、眼内炎症、对药物成分过敏者、胃穿孔者、严重高血压患者禁用此药，妊娠期或哺乳期女性用药时应考虑其利弊，谨慎用药。玻璃体内注射用药后，患者可有眼内炎症、视网膜剥离等不良反应，应及时告知，对症处理；部分患者用药后可有急性眼压上升，应注意监测眼压和视盘血流灌注，及时处理异常情况。

3.3 康柏西普 该药物为新型抗血管内皮生长因子药物，与阿柏西普类似，同样属于融合蛋白，也是我国首个获得世界卫生组织国际通用名且拥有自主知识产权的生物Ⅰ类新药，为成都康弘药业研发而来。它是中国仓鼠卵巢细胞表达系统生产的重组融合蛋白，分子量为142 kD，以血管内皮生长因子A、血管内皮生长因子B 和胎盘生长因子为作用靶点，对相关因子表达因子予以抑制，可降低新生血管生长、出血和渗漏的发生率，对黄斑功能有保护作用，可治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视脉络膜新生血管性疾病。勾健媛等[13]予以糖尿病视网膜病变合并Ⅰ、Ⅱ期新生血管性青光眼患者康柏西普，结果显示该组患眼房角及虹膜新生血管消退、眼压和最佳矫正视力明显改善，提示康柏西普可有效治疗眼底新生血管。王丹[14]将康柏西普玻璃体内注射运用至眼底视网膜静脉阻塞所致的新生血管性青光眼患者手术治疗中，总有效率达94.73%，明显高于对照组，视力更高，眼压和不良反应发生率更低，表明康柏西普可提高眼底新生血管治疗效果，为患者手术安全提供保障。该药物经玻璃体内注射这一途径给药，患者应注视远离注射部位的方向，缓慢倾斜进针，拔针时，应用棉签按压，以免药液反流。眼部或眼周感染、眼内炎症、对药物成分过敏者禁用此药，以免引发过敏反应，加重炎症反应。注射用药后，可有注射部分出血、结膜充血和眼内压增高等不良反应，但程度较轻，无需特殊处理。

3.4 小分子酪氨酸激酶抑制剂 表皮生长因子及其受体可导致细胞内酪氨酸激酶结构发生变化，导致细胞分裂。酪氨酸激酶抑制剂为催化三磷酸腺苷上γ-磷酸转移至蛋白酪氨酸残基上生成的激酶，对蛋白质酪氨酸残基磷酸化有催化作用，可竞争性抑制三磷酸腺苷与酪氨酸激酶的结合，降低酪氨酸激酶活性，是细胞生长、增殖与分化的重要参与者[15]。小分子酪氨酸激酶抑制剂为革命性分子靶向药物，可阻断癌细胞生长分裂信号通路，也有抗血管生成作用，抑制癌细胞生长繁殖。一项动物实验研究结果显示，该药物可抑制小鼠视网膜血管内皮生长因子和碱性成纤维细胞生长因子表达，进而抑制高氧诱导的视网膜新生血管新生[16]。

4 法瑞西单抗

血管内皮生长因子和血管紧张素Ⅱ的共同作用，破坏血管通透性，导致血管渗漏和炎症反应，提高血管对血管内皮生长因子A 的敏感性，降低血管的不稳定性，加重眼底缺血，刺激血管新生，导致不可逆的病理性新生血管的生长。法瑞西单抗是首个应用于眼科疾病的双特异性单克隆抗体，可同时与血管内皮生长因子和血管紧张素Ⅱ结合，抑制下游PI3K-Akt 信号通路，适用于湿性相关年龄性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和早产儿视网膜病变等致盲性疾病的治疗[17]。Wykoff等[18]予以糖尿病性黄斑水肿患者法瑞西单抗，黄斑区视网膜厚度明显下降，验证了其应用价值。

5 小结

生物靶向抑制剂类型多样，以大分子单克隆抗体、小分子酪氨酸激酶抑制剂为主，在眼底新生血管中应用广泛，双特异性单克隆抗体为新型治疗药物，临床应用疗效和安全性尚需进一步探讨。