不同剂量左旋甲状腺素用于妊娠合并甲减治疗的临床疗效分析

陈小凤，吴素玉，郑莉莉

宁德市妇幼保健院妇产科，福建宁德 352100

随着孕期的增长，孕妇对甲状腺激素的需求量随之增多，一旦机体的甲状腺激素分泌量不能满足需求，则会出现甲状腺功能减退（简称甲减）[1]。妊娠合并甲减会产生较明显的危害性，部分患者会由于月经迟发不规则、不排卵而发生子痫前期、胎盘早剥等不良情况，继而对胎儿的脑部发育造成负性影响，使其出现不可逆的脑神经损伤[2]。左旋甲状腺素（Levothyroxine, L-T4）作为临床治疗该病的常用药，可以在一定程度上调节机体的甲状腺激素水平[3]。但该药的用量区间范围较大，且孕妇机体对其需求量较大，不仅要确保药物的有效性，更要保障母婴健康状况。基于此，本文针对2021 年3 月—2023 年2 月宁德市妇幼保健院共74 例妊娠合并甲减患者接受低、高剂量L-T4治疗效果进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

方便选取本院接受L-T4治疗的74 例妊娠合并甲减患者作为研究对象，根据患者就诊先后顺序分成低剂量组与高剂量组，各37 例。低剂量组中确诊时孕周4～12 周，平均（9.18±1.95）周；年龄24～38岁，平均（30.62±3.95）岁；经产妇20 例，初产妇17例。高剂量组中确诊时孕周4～11 周，平均（9.15±1.97）周；年龄24～37 岁，平均（30.56±4.03）岁；经产妇21 例，初产妇16 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P均＞0.05），具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会审批，患者已签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：由本院收治；符合《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[1]中的诊断标准；患者病历资料完整；就诊时孕周均≤12 周。排除标准：合并重要脏器病变的患者；合并恶性肿瘤的患者；既往甲状腺病史的患者；伴随其他妊娠期疾病的患者；入院前1 个月接受过激素等药物治疗的患者；依从性差的患者。

1.3 方法

低剂量组应用低剂量L-T4（国药准字H20140052；规格：50 μg），起始剂量为25 μg/次/d，每间隔4 周视病情增加25～50 μg/次，维持剂量50～100 μg/次。高剂量组应用高剂量L-T4，起始剂量为50 μg/次/d，每间隔4 周视病情增加25～50 μg/次，维持剂量100～150 μg/次。所有患者均持续治疗至分娩结束，期间每隔4 周复查1 次甲状腺激素指标水平。

1.4 观察指标

比较患者甲状腺功能指标：分别于治疗前、治疗后（产妇分娩结束时）取肘静脉血3～5 mL，予以离心处理，10 min 后提取血清，使用全自动生化检测仪测定甲状腺指标，包括促甲状腺激素（Thyroid Stimulating Hormone, TSH）、三碘甲状腺原氨酸（Triiodothyronine, T3）、四碘甲状腺氨酸（Tetraiodothyronine, T4）、游离三碘甲状腺原氨酸（Free Triiodothyronine, FT3）、游离四碘甲状腺氨酸（Free Tetraiodothyronine, FT4）。

比较患者妊娠结局：包括早产、新生儿窒息、产后出血。

1.5 统计方法

采用SPSS 24.0 统计学软件进行统计分析，甲状腺功能指标为计量资料，且符合正态分布，用（±s）表示，采用t检验；妊娠结局为计数资料，用例数（n）和率（%）表示，并以χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者甲状腺功能指标比较

治疗前，两组甲状腺功能指标比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，相较于低剂量组，高剂量组TSH 水平显著下降，FT3、FT4、T3、T4上升，差异有统计学意义（P均＜0.05）。见表1。

表1 两组患者甲状腺功能指标比较(±s)

注：TSH：促甲状腺激素，T3：三碘甲状腺原氨酸，T4：四碘甲状腺氨酸，FT3：游离三碘甲。状腺原氨酸，FT4：游离四碘甲状腺氨酸。

组别高剂量组（n=37）低剂量组（n=37）FT4（pmol/L）9.36±2.75 12.75±3.06 9.35±2.72 10.89±3.04 5.012/＜0.001 2.296/0.023 0.016/0.988 2.623/0.011时间治疗前治疗后治疗前治疗后t/P高剂量组治疗前后值t/P低剂量组治疗前后值t/P治疗前组间值t/P治疗后组间值TSH（mU/L）8.82±2.06 4.18±1.94 8.83±2.27 6.45±1.91 9.974/＜0.001 2.830/0.006 0.020/0.984 5.072/＜0.001 T3（ng/mL）0.54±0.16 1.37±0.23 0.55±0.17 1.02±0.19 18.686/＜0.001 11.214/＜0.001 0.261/0.795 7.136/＜0.001 T4（ng/mL）95.35±10.74 108.51±11.08 95.43±10.69 101.08±10.93 5.188/＜0.001 2.248/0.028 0.0321/0.975 2.904/0.005 FT3（pmol/L）2.68±0.34 4.65±0.42 2.66±0.31 3.37±0.43 22.176/＜0.001 8.147/＜0.001 0.264/0.792 12.953/＜0.001

2.2 两组患者妊娠结局比较

高剂量组早产发生率低于低剂量组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

3 讨论

孕妇甲状腺激素水平自受精卵着床起就会开始出现一定的变化，加上绒毛膜促性腺激素的影响，机体分泌水平提升，反馈性影响了TSH 的分泌，继而出现生理性甲状腺功能亢进症（简称甲亢）症状；由于孕妇和胎儿对T3、T4的需求增加，也表现为生理性增高[4-5]。妊娠相关甲状腺疾病是妊娠期常见的一种合并症，临床发生率在5%～10%不等[6]。目前，主要认为其发生孕妇自身甲状腺免疫的问题有关，如甲减等[7]。妊娠合并甲减的常见症状是疲乏无力、神情冷淡等，严重时会出现反应能力下降，临床上明显存在TSH 水平较正常值上限更高。相较于临床中其他甲状腺疾病患者而言，妊娠合并甲减患者的负反馈效应减弱，且随着TSH 水平上升幅度的加大，患者甲减症状愈加严重。研究表明，TSH 水平每升高1 mU/L，则妊娠合并甲减患者的流产风险增加15%[8]。因此，及时发现并做好孕妇甲状腺功能的监测与干预，对于母婴结局具有重要意义。

L-T4具有抑制垂体TSH 释放的作用，是为内分泌抑制剂，在保持机体正常生长发育中可发挥显著作用[9]。当前，L-T4被普遍运用在甲减的长时间替代疗法中，也用于甲状腺相关术后抑制治疗中，是妊娠合并甲减的首选临床用药，但关于其应用剂量仍存在较大的差异。临床常规治疗剂量为25～50 ug/d，但妊娠期内胎儿发育较为迅速，其所需甲状腺素主要由母体提供，因此L-T4的剂量相较于常规剂量更高才能满足胎儿发育需求[10]。本研究通过低、高剂量L-T4治疗患者发现，高剂量组（高剂量）TSH 水平低于低剂量组，FT3、FT4、T3、T4指标均有所升高，且高于低剂量组（P均＜0.05）。这一结果与李金朋[11]研究中75 μg/次剂量较25 μg/次L-T4更好地调节患者甲状腺激素水平（P＜0.05）的结论相接近，但本研究中高剂量组的起始剂量为50 μg/次，逐渐增加剂量至维持剂量，可能是本文样本量较之偏低或起始剂量低于其应用剂量导致结论接近。但这也说明较高剂量的L-T4能够更好地调节孕妇血清甲状腺激素水平。其原因是，L-T4与人体分泌的甲状腺素相同，在进入人体后能够转变成T3，并与T3受体相结合，改善机体中FT3、FT4水平，从而抑制TSH 的分泌，适量的较高剂量L-T4效果更好，且能更好地改善甲状腺功能。

值得注意的是，当甲状腺激素分泌不足时，还会影响患者肝细胞表面受体的表达[12]，导致血脂代谢紊乱，增加氧化应激反应的速率，促使血栓形成，导致胎盘血管病理性改变[13-14]，造成不良妊娠结局。本研究中，高剂量组早产率（5.41%）低于低剂量组（P＜0.05）。这一结果与杨威等[15]报道中，两组早产发生率4.69% vs 15.36%（P＜0.05）的结论接近，本文中早产率与该报道不一致可能与样本量较小有关。说明较高剂量的L-T4治疗能够降低不良妊娠结局发生率，由此可见，妊娠期胎儿发育较快，对于甲状腺激素的需求量较大[16]，为了确保胎儿正常的脑发育，适当增加药物剂量，具有积极意义。本研究选取了妊娠合并甲减这一特定对象进行研究，具有较高的代表性和普适性，能够为实际工作与实践提供一定参考和借鉴。但受时间等因素限制，选取样本量较小，可能对最终结论产生一定影响。今后仍需进一步扩大样本进行研究，以获得更高可信度的数据资料和结论。

综上所述，较高剂量L-T4更有助于调节孕妇甲状腺激素的水平，并改善其妊娠结局，有利于母婴健康。