高同型半胱氨酸血症与血管性认知障碍相关性研究进展

李薇 谭丽华 方兴

【摘要】 血管性认知障碍（VCI）是指由脑血管病变及其危险因素引起的一类临床综合征，表现为不同程度的认知功能障碍。在近年来大量研究中显示，作为脑血管病密切相关的独立危险因素－高同型半胱氨酸血症（HHcy），与VCI的发生发展可能有直接或间接的联系，本文的目的是将HHcy与VCI关系的新进展做一综述，为VCI的防治提供思路。

【关键词】 高同型半胱氨酸血症 血管性认知障碍 发病机制

Research Progress on the Correlation between Hyperhomocysteinemia and Vascular Cognitive Impairment/LI Wei， TAN Lihua， FANG Xing. //Medical Innovation of China， 2024， 21（02）： -188

[Abstract] Vascular cognitive impairment （VCI） is a kind of clinical syndrome caused by cerebrovascular disease and its risk factors， which is manifested by different degrees of cognitive dysfunction. As an independent risk factor closely related to cerebrovascular disease， hyperhomocysteinemia （HHcy） has been shown in numerous studies in recent years to be directly or indirectly related to the occurrence and development of VCI. The purpose of this paper is to review the new progress in the relationship between HHcy and VCI， to provide ideas for the prevention and treatment of VCI.

[Key words] Hyperhomocysteinemia Vascular cognitive impairment Pathogenesis

First-author's address： Ruikang Clinical Medical College， Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning 530001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.02.042

血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）是指以语言、执行、记忆力、注意力、视空间等认知功能下降为临床表现，合并有脑血管病影像学改变的一组症候群，其发生发展与脑血管病变及其危险因素相关[1]。其分型包括从血管性轻度认知障碍至血管性痴呆的不同阶段[2]。调查显示，在人口老龄化趋势下，中国65岁人群中VCI患病率可达约8.7%[3]。VCI被认为是老年期的第二大高发痴呆类型[4]，使老年人健康受到严重威胁，生活质量明显下降。同时，隨着VCI发病率的日渐增长，对家庭、社会和国家经济来说，是一个沉重的负担。有研究表明，VCI是唯一一个在早期可逆转可防治的痴呆类型[5]，故对其早期干预，从而延缓认知功能下降成为迫切需要。

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一种含硫的氨基酸，是人体内甲硫氨酸的中间代谢产物。正常情况下，甲硫氨酸去甲基化生成Hcy，Hcy在体内主要有两种代谢途径：甲基化途径和转硫途径[6]。一方面，甲硫氨酸由Hcy经再甲基化反应制得；另一方面，抗氧化剂谷胱甘肽可由Hcy经转硫化反应生成半胱氨酸后进一步合成[7-9]。正常情况下，血浆Hcy浓度处于稳态低水平，若代谢途径异常会导致Hcy升高，当血浆中Hcy浓度>15 μmol/L称为高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）[10]。

已有研究表明，HHcy使患心脑血管疾病的潜在风险增加[11-13]，同时也是与VCI相关脑血管病的独立危险因素[14]。同时，血浆Hcy水平与痴呆患者的认知功能障碍程度成正比关系[15-17]，随着Hcy水平的上升，在语言和延迟回忆方面的认知功能下降尤其明显[18]，但HHcy致VCI的确切机制目前尚不明确，本文将重点聚焦目前HHcy与VCI相关性的研究进展。

1 HHcy致VCI的可能机制

1.1 内皮功能障碍

血管内皮细胞是具有调节血管张力、分泌细胞因子、凝血与纤维蛋白溶解等多种功能的单层扁平上皮细胞，是血管壁与血液之间的壁垒。当这些机制受到破坏时，被叫作内皮功能障碍。既往研究发现，HHcy会诱发内皮功能损伤[19-20]。内皮细胞可释放调节血管张力的因子，如NO、前列环素、内皮素、血栓素等[21]。Hcy通过干扰内皮功能来损害内皮调节血管的能力[22]，血浆中Hcy升高时，NO生物利用度降低，血管收缩剂生成增多，从而导致血管舒张功能受损，这表明Hcy诱导的内皮功能障碍可能是由于血管舒张因子的下降所致[23]。NO是由一氧化氮合酶（eNOS）合成的内源性血管舒张剂，而非对称二甲基精氨酸（ADMA）是eNOS的内源性抑制剂，HHcy引起的氧化应激可使ADMA增加，从而使NO生成减少[24-25]。此外，血栓素可诱导血小板生成，血小板在内皮功能障碍中发挥作用，导致血栓形成[26]。有研究显示，HHcy可引起血栓素的生成增加和血小板凝集[27]，从而引起内皮功能失调。故而HHcy可通过影响内皮功能导致脑血管损害，使脑灌注不足，脑组织缺血缺氧，从而导致认知障碍的发生发展。

1.2 氧化应激

氧化应激是机体受到有害刺激时的基本保护机制，是机体内氧化和抗氧化平衡失常的一种状态。HHcy能促进血管内皮细胞的氧化应激，产生与动脉粥样硬化（AS）形成密切相关的活性氧（ROS），这是HHcy诱导血管损伤的主要机制[28-29]。ROS的产生包括还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶（NOX）的上调，线粒体功能障碍，异常NO的生成和抗氧化剂的抑制。Hcy可以使NOX2和NOX4的生成增加；也可作为媒介，促进ROS的产生[30]，而这一过程可被免疫细胞中的NOX抑制剂阻断，说明免疫细胞中的NOX在Hcy生成ROS这一过程中起到正向促进作用[31]。在内皮细胞中，高浓度Hcy水平可诱导钙离子水平升高，增强线粒体氧化并降低线粒体膜电位和ATP产生，介导超氧化物生成，说明HHcy可导致线粒体毒性[32]。有研究显示，抗氧化蛋白与氧化应激成反比关系，Hcy可通过逆向刺激来增强氧化应激反应[33]。因此，HHcy通过介导ROS产生促进氧化应激诱导血管损伤，从而引起认知障碍。

1.3 血管炎症反应

在动脉粥样硬化过程中，氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）等刺激因素通过作用于血管内皮细胞产生单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），MCP-1可选择性吸引单核细胞穿越内皮间隙在内皮下聚集，而OX-LDL可加速单核细胞黏附于血管内皮并转化为巨噬细胞这一过程，转化后的巨噬细胞可吞噬低密度脂蛋白（LDL）形成泡沫细胞，进而影响AS的形成和发展。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一种促炎细胞因子，MCP-1是一种介导单核细胞黏附和浸润到炎症部位的趋化因子。血浆TNF-α和MCP-1水平与血浆Hcy水平呈正相关，表明随着Hcy水平升高，血浆中TNF-α和MCP-1含量可相应增加，从而导致内皮下单核细胞的增多，加速AS的变化发展[34-35]。同时，HHcy可使黏附分子在主动脉内皮细胞的生成增加，进而也可导致单核细胞在内皮细胞堆积的数量增多[36]。也有研究认为，HHcy能促使巨噬细胞向M1型极化，使炎症反应加剧[37]。最新研究发现，T细胞释放的细胞因子与其他免疫细胞可引起Hcy相关的炎症反应[38-39]。Hcy激活的T细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ），促进巨噬细胞的极化和迁移，从而导致血管损伤，引起脑部功能损害，造成认知功能下降。

1.4 血栓形成

血液凝固或血液中的有形成分在活体的心脏或血管腔内聚集而形成固態质块的过程，称为血栓形成。一项观察性研究显示，HHcy是导致易栓症发生发展的主要原因[40]。此外，HHcy与动脉粥样硬化、中风、静脉血栓显著相关，已有研究表明，HHcy可使静脉血栓栓塞风险增加[41-43]。在生理状态下，血小板整合素αⅡbβ3处于低亲和力状态，研究表明，当血浆Hcy增多时，血小板整合素αⅡbβ3亲和力增强，并通过胞质磷脂酶A2活化膜磷脂水解作用，放大血小板活化过程[44]。体外研究揭示血液在高浓度Hcy孵育时，可促进血凝块收缩，与对照组相比，HHcy动物模型组的血小板数量增加[45]。这说明HHcy不仅可以作用于血小板功能，还可增加血小板数量来影响血栓形成，导致脑血管疾病，进而引起认知功能障碍。

1.5 血管平滑肌细胞增殖

血管平滑肌细胞（VSMC）具有收缩血管的功能，可调节血流的大小，维持血管张力等，在AS进展中起着重要作用。研究表明，Hcy通过改变VSMC内DNA的甲基化水平，从而诱导VSMC增殖[46-47]；同时，Hcy还可通过兴奋丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路达到刺激VSMC增殖结果[48]；刘现梅等[49]的研究结果表明，miR-125b基因甲基化水平越高，miR-125b的表达则会降低，从而促进VSMC增殖，导致动脉粥样硬化，加速脑血管病的发生，引起认知功能障碍，而Hcy可推动这一进程的发展。

1.6 脂质代谢紊乱

脂质代谢紊乱已被认为与脑血管病有很大相关性。一项研究表明，与健康对照组相比，HHcy患者的高密度脂蛋白胆固醇（HLD-C）和载脂蛋白A Ⅰ（ApoA-Ⅰ）水平降低，且Hcy水平与HLD-C、ApoA-Ⅰ水平呈负相关[50]。此外，研究还发现HHcy可导致细胞胆固醇外排能力受损[51]，同时，Hcy能在血浆中进行自我氧化，形成半胱氨酸混合二硫物与LDL聚集，可推进LDL的氧化和修饰，以特异性受体为通路被单核巨噬细胞摄取，使细胞内胆固醇升高[52]。

1.7 海马神经元损伤

Hcy对海马神经元的损害机制主要包括：一方面，在N-甲基-D-天门冬氨酸受体（NMDA受体）上的谷氨酸或甘氨酸结合位点竞争，使细胞神经元钙离子超载；另一方面，进入神经元细胞引起细胞DNA的损伤甚至海马的基因表达谱发生改变，这一过程是通过特殊的膜转运体为介导；这两方面均可引起神经元的兴奋毒性和氧化损害[53]；不仅如此，Hcy还会影响海马神经细胞凋亡相关蛋白的表达及改变使Hcy水平上升的相关因素，从而导致海马神经元细胞凋亡，引起记忆力等认知方面的功能障碍。

2 小结与展望

Hcy是一种非蛋白氨基酸，当代谢排泄异常或合成摄入过多等会导致血Hcy水平升高。HHcy通过内皮功能障碍、氧化应激、血管炎症反应、血栓形成、血管平滑肌细胞增殖、脂质代谢紊乱加速脑血管病的发生，也可直接导致海马神经元损伤，造成认知功能下降。有研究表明，早期VCI具有可预防可逆转的特征，早期降低Hcy水平，如补充叶酸、维生素B12等，或可及早减轻HHcy对认知功能的损害[14]。本文通过对HHcy致VCI的可能机制作进一步总结和认识，以期对VCI的早期治疗提供有效的参考。

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（收稿日期：2023-03-20） （本文编辑：何玉勤）