急性脑梗死合并糖尿病患者颈动脉斑块内新生血管与糖化血红蛋白的相关性研究

苏前 周剑锋 皮永前 何欢 李辉碧 吕芳

基金項目：广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研课题（Z20190196）

第一作者简介：苏前，女，主任医师，医学学士，研究方向：脑血管病、帕金森病。E-mail：sq671118@126.com

通信作者：皮永前。E-mail：pigirl692003@aliyun.com

［本文引用格式］苏前，周剑锋，皮永前，等.急性脑梗死合并糖尿病患者颈动脉斑块内新生血管与糖化血红蛋白的相关性研究［J］.右江医学，2024，52（3）：227-233.

【摘要】  目的  探讨急性脑梗死（ACI）合并2型糖尿病（T2DM）患者颈动脉斑块内新生血管（IPN）与糖化血红蛋白（HbA1c）的相关性。

方法  纳入135例ACI患者，其中合并T2DM 68例（合并组），单纯ACI 67例（单纯组）。比较两组HbA1c、空腹血糖（FBG）等生化指标水平、常规超声及超声造影IPN分级；根据HbA1c水平分层，比较并分析IPN分级与HbA1c的关系。

结果  合并组血清HbA1c、FBG和同型半胱氨酸（Hcy）水平均高于单纯组（P<0.01或0.05），不稳定斑块及Ⅲ/Ⅳ级IPN的检出率均高于单纯组（P<0.05）。合并组中血清HbA1c>6.5%水平患者48例，HbA1c≤6.5%水平患者20例，前者不稳定斑块的检出率高于后者（P<0.05）。合并组Ⅲ/Ⅳ级IPN患者的HbA1c水平高于Ⅰ/Ⅱ级IPN患者（P<0.05）；HbA1c水平与IPN分级呈正相关（r=0.346，P<0.05）。

结论  急性脑梗死合并2型糖尿病患者颈动脉斑块内新生血管分级与糖化血红蛋白水平有相关性，有助于识别斑块易损性。

【关键词】  急性脑梗死；斑块内新生血管；颈动脉粥样硬化；糖化血红蛋白

中图分类号：R587.1；R743.33    文献标志码：A    DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.03.007

Study on correlation between intraplaque neovascularization and glycosylated

hemoglobin in patients with acute cerebral infarction and diabetes

SU Qiana， ZHOU Jianfenga， PI Yongqianb▲， HE Huana， LI Huibia， LYU Fanga

（a. Department of Neurology， b. Department of Ultrasound， Liutie Central Hospital of Liuzhou， Liuzhou 545007， Guangxi， China）

【Abstract】  Objective  To explore correlation between intraplaque neovascularization （IPN） and glycated hemoglobin （HbA1c） in patients with acute cerebral infarction （ACI） and type 2 diabetes （T2DM）.

Methods  135 patients with ACI were included， including 68 patients with T2DM （combined group） and 67 patients with ACI alone （simple group）. The levels of biochemical indicators such as HbA1c and fasting blood glucose （FBG） as well as conventional ultrasound and contrast-enhanced ultrasound IPN grading between the two groups were compared. And relationship between IPN grading and HbA1c levels were compared and analyzed according to the stratification of HbA1c levels.

Results  Serum HbA1c， FBG， and homocysteine （Hcy） levels in the combined group were higher than those in the simple group （P<0.01 or 0.05）， and the detection rates of unstable plaques and grade Ⅲ/Ⅳ IPN were higher than those in the simple group （P<0.05）. There were 48 patients with serum HbA1c levels>6.5% and 20 patients with HbA1c levels≤6.5% in the combined group. The detection rate of unstable plaques in the former was higher than that in the latter （P<0.05）. In the combined group， the HbA1c levels in patients with grade Ⅲ/Ⅳ IPN were higher than those in patients with grade Ⅰ/Ⅱ IPN （P<0.05）， and HbA1c levels were positively correlated with IPN grading （r=0.346， P<0.05）.

Conclusion  There is a correlation between IPN grading and HbA1c levels in patients with acute cerebral infarction and diabetes mellitus， which is helpful to identify plaque vulnerability.

【Keywords】  acute cerebral infarction （ACI）; intraplaque neovascularization （IPN）; carotid artery atherosclerosis; glycosylated hemoglobin （HbA1c）

急性脑梗死（acute cerebral infarction， ACI）是最常见的缺血性脑卒中类型，其合并糖尿病的患者不良预后风险极高［1］。卒中的发生与颈动脉管腔狭窄程度和动脉粥样硬化斑块的稳定性相关。动脉粥样硬化斑块是由脂质或坏死核心沉积于动脉壁内膜并被纤维帽覆盖而构成的，斑块内核心暴露极易促进血栓的形成，进而发生急性脑梗死。颈动脉斑块的不稳定性在缺血性脑血管事件中起着关键作用［2］。研究表明，不稳定性动脉粥样硬化斑块（即易损斑块）的形成与斑块内新生血管（intraplaque neovascularization， IPN）有关［3］。循环糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）是高血糖时与血红蛋白发生缓慢、非酶促反应形成的复合物，反映了前2～3个月的平均血糖浓度。HbA1c水平与颈动脉斑块的检出具有相关性，在卒中高危人群中，HbA1c是颈动脉粥样硬化斑块的独立危险因素［4］。超声造影（contrast-enhanced ultrasound， CEUS）可以反映斑块内新生血管的分布及增强特点，作为理想的血管示踪剂，可以清晰显示颈动脉外膜到斑块核心的微气泡，近年来开始应用于斑块稳定性评估［5］。本研究旨在通过超声造影分析急性脑梗死合并2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的颈动脉斑块特征，联合HbA1c、空腹血糖（FBG）、同型半胱氨酸（Hcy）等生化指标，评价IPN分级与HbA1c水平的关联性，探讨影响斑块形成和稳定的影响因素。

1  对象与方法

1.1  研究对象

选择2019年7月至2022年6月期间于柳州市柳铁中心医院神经内科住院的首发ACI患者135例。其中男性94例，女性41例，年龄46～84岁，平均（66.61±9.67）岁。入选标准：（1）ACI诊断均符合中华医学会神经病学分会脑血管病学组制订的《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》的诊断标准［6］；（2）发病时间小于14 d；（3）急性脑卒中TOAST分型为大动脉粥样硬化型（large artery atherosclerosis， LAA），颈内动脉系统支配区的前循环脑梗死；（4）普通超声提示颈动脉有“低回声”“不均/混合回声”“等回声及强回声斑块”者；（5）糖尿病诊断均符合中华医学会糖尿病学分会制订的《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》的诊断标准［7］。排除标准：（1）非血管性卒中者；（2）普通超声提示未发现颈动脉斑块者；（3）合并有其他类型脑血管病及颅内器质性病变者；（4）合并有严重的脏器器质性疾病以及系统性疾病的患者；（5）既往有脑血管疾病。两组研究对象均签订知情同意书。本研究已经获得柳铁中心医院伦理委员会批准，伦理号：2019伦审（申报）批003-18。

1.2  研究方法

1.2.1  一般资料的采集

由神经内科医师收集患者的一般状况、既往病史及个人史。记录患者入院时的生命体征、意识状况及是否合并感染。放松状态下测量3次上肢动脉血压，取低值。

1.2.2  实验室检查

所有患者均于入院次日清晨空腹抽取肘静脉血，在本院生化室采用超速离心机分离血清，应用德国罗氏血生化分析仪测定HbA1c、FBG、血脂、尿酸（UA）、Hcy等各项指标。

1.2.3  入组

依据CT和（或）MRI的检查结果及相关实验室检查，符合标准135例，将入选者分组：ACI合并T2DM的68例患者为合并组，ACI未合并T2DM的67例患者为单纯组。根据我国HbA1c检测标准（正常值为4%～6%），控制目标为<6.5%［4］，合并组分为两组，血清HbA1c>6.5%水平组48例，HbA1c≤6.5%水平组20例。

1.2.4  常规超声检查

当颈动脉内-中膜厚度（intima-media thickness，IMT）≥1.0 mm或存在斑块即定义为颈动脉粥样硬化（carotid atherosclerosis，CA）；当IMT≥1.5 mm，凸出于血管腔内，或当局部内膜增厚高于周围IMT的50%时，定义为动脉粥样硬化斑块的形成。测量IMT、观察斑块的形态、评估斑块内声学特征（“均质回声”“不均質回声”“低回声”“等回声”“混合回声”“高回声及强回声”），根据斑块的形态和回声特点，对研究对象初步分为不稳定斑块及稳定斑块。

1.2.5  超声造影检查

筛选与脑梗死病灶同侧的、低回声、不均质回声以及等回声斑块者且斑块厚度≥1.5 mm再行超声造影检查。用迈瑞Resona 7S超声诊断仪超声造影模式，操作如下：在患者平静呼吸状态下，团注1.2 mL Sono Vue混悬液，迅速用0.9%氯化钠注射液5 mL尾注，且同步计时、记录3 min造影动态，并存储图像以供分析。将颈动脉斑块的对比增强进行分级，Ⅰ级：斑块无造影剂进入表现；Ⅱ级：斑块内部或周边数个点状造影剂进入表现；Ⅲ级：斑块内部和周边散在点状及线样造影剂进入表现；Ⅳ级：斑块内部和周边弥漫点状及线样造影剂进入表现［8］。Ⅰ/Ⅱ级无明显造影增强或少许增强为稳定斑块，Ⅲ/Ⅳ级有明显造影增强为易损斑块；若同一病例（不同斑块）有多个IPN分级，则选取高级别斑块进行统计分析。见图1。

1.3  统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）描述，两组比较采用t检验。不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］描述，两组比较采用非参数检验（Mann-Whitney）U检验。计数资料用频数（百分比）［n（%）］描述，两组比较采用χ2检验。相关性采用Spearman相关性分析，相关系数用r表示。检验水准：α=0.05，双侧检验。

2  结  果

2.1  两组患者一般资料比较

两组患者年龄、性别构成比、高血压史、冠心病史及吸烟史等比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2  两组患者常规超声斑块特征比较

根据常规超声回声初步分析，合并组不稳定斑块占比（69.1%）高于单纯组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3  两组患者IPN分级比较

CEUS检查视觉半定量分析IPN增强级别，检测出存在不同IPN分级的患者，合并组患者检测出Ⅲ/Ⅳ级IPN的比例（75.0%）高于单纯组，两组Ⅲ/Ⅳ级IPN检出率比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4  两组患者生化指标的比较

合并组患者的血清FBG、HbA1c及Hcy水平均高于单纯组患者（P<0.01或0.05）。两组患者的总胆固醇（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TC）及UA水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.5  合并组中不同HbA1c水平患者常规超声斑块特征比较

合并组血清HbA1c>6.5%水平患者48例，HbA1c≤6.5%水平患者20例；常规超声显示前者不稳定斑块有37例（占77.1%），高于后者不稳定斑块10例（50.0%），两者比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.6  合并组中不同IPN分级患者的HbA1c、FBG水平比较

合并组中CEUS检查Ⅲ/Ⅳ级患者的HbA1c水平高于Ⅰ/Ⅱ级患者的HbA1c水平（P<0.05），FBG水平两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

2.7  合并组颈动脉IPN分级与HbA1c水平的相关性

ACI合并T2DM患者颈动脉IPN分级与HbA1c水平呈正相关（r=0.346，P<0.05）。

3  讨  论

糖尿病患者颈动脉粥样硬化的风险高于普通人群。DODOS等［9］通过对伴颈动脉粥样硬化的糖尿病和非糖尿病患者行颈内膜切除术，研究HbA1c水平与动脉粥样硬化斑塊组织学的相关性，结果显示HbA1c水平每提高1 mg/dL，易损斑块存在的可能性增加了2.55%。长期的高血糖、HbA1c持续增加可导致糖基化终末产物（glycation end-products， AGEs）在体内蓄积，作为血管炎症和动脉粥样硬化的驱动因素，损害血管内膜，出现中-内膜增厚及斑块形成，容易过早地发生动脉粥样硬化和斑块不稳定并发脑梗死［10-11］。本研究结果显示，合并组患者的FBG、HbA1c水平显著高于单纯组患者，且HbA1c受应激性高血糖影响较小，提示检测HbA1c可能是一个比糖尿病诊断更好的预测心脑血管风险的指标。DONG等［12］研究发现，糖化血红蛋白水平是急性前循环缺血性卒中、特别是LAA患者功能预后较差的独立预测因子。

及早识别检测不稳定斑块一直是脑卒中防治的热点。常规超声通过斑块回声及形态无创筛查斑块的易损性。不稳定斑块在常规超声中表现为纤维帽不完整、表面溃疡、血栓、内部脂质回声减低等，本研究中，合并组不稳定斑块的检出率高于单纯组，而稳定斑块的检出率低于单纯组，反映了ACI合并T2DM患者不稳定斑块的增加。合并组中血清HbA1c>6.5%水平患者48例，HbA1c≤6.5%水平患者20例，前者不稳定斑块的检出率高于后者，提示斑块的稳定性与血清HbA1c水平关系密切，血清HbA1c水平越高则斑块越不稳定。寿广丽等［13］研究表明T2DM合并ACI患者HbA1c水平与颈动脉不稳定斑块明显相关，ROC曲线下面积比较，HbA1c水平>8.1％时，预测发生颈动脉不稳定斑块的灵敏度为71.74％，特异度为69.23％。我们的研究结果与上述的研究是一致的。

有组织病理学证据表明，CEUS在检测颈动脉斑块中的新生血管方面灵敏度高［14］。本研究显示，CEUS视觉半定量分析斑块内新生血管增强级别，大多数T2DM合并ACI患者IPN分级为Ⅲ/Ⅳ级，反映了斑块的易损性。SONG等［15］的研究认为，糖尿病患者动脉粥样硬化斑块内炎症反应、IPN及斑块内出血的发生率均增加；IPN在较年轻、血糖和糖化血红蛋白值较高的糖尿病患者中更常见，提示这些斑块更为脆弱，更易导致心脑血管事件的发生。我们的研究结果显示，合并组患者的血清FBG、HbA1c水平高于单纯组患者，检出Ⅲ/Ⅳ级IPN的比例也高于单纯组；随着HbA1c水平的增高Ⅲ/Ⅳ级IPN患者检出率增高，提示颈动脉阳性斑块数目与HbA1c水平有相关性。颈动脉粥样硬化、IPN形成是个非常复杂的过程，受许多因素的影响。分析我们研究结果的可能原因及发生机制：（1）蛋白质糖基化引起的代谢损伤，其氧转运功能降低，导致组织缺氧，刺激斑块内新生血管的增殖［11］；（2）AGEs与它们的特定受体（receptor for advanced glycation end-products， RAGE）结合，RAGE激活NADPH氧化酶，促进自由基的产生和核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）的激活；导致单核/巨噬细胞、上皮细胞和血管平滑肌细胞释放促炎物质，进一步促进斑块中的新生血管生长［16-17］；（3）斑块内炎症反应、巨噬细胞浸润同时释放基质金属蛋白酶（metallo-proteinases，MMPs）可以溶解细胞外基质，促使斑块内部连接疏松，更有助于新生血管生长延伸［18］。

糖代谢紊乱常伴有血脂等代谢异常。Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸的中间代谢物，其水平升高由多种机制导致，包括内皮细胞损伤、氧化应激、炎症反应、影响体内的凝血机制等，增加血栓及斑块形成［19］。高永超等［20］采用颈动脉超声造影，根据斑块稳定性对急性缺血性脑卒中患者进行分组检测Hcy水平，结果显示Hcy水平不稳定斑块组>稳定斑块组>健康组。血清Hcy和HbA1c水平增高是ACI患者颈动脉粥样硬化的危险因素，对急性缺血性脑卒中患者颈动脉斑块稳定性的判断具有重要价值。本研究中生化指标除FBG、HbA1c水平外，合并组Hcy水平也高于单纯组，这与高永超等的研究是相符的。但是目前Hcy对ACI的作用还存在争议，需要更严谨的科研试验提供临床数据。

本研究中的数据还显示合并组中CEUS检查IPN Ⅲ/Ⅳ级患者的HbA1c水平高于IPN Ⅰ/Ⅱ级患者，但FBG水平两者差异无统计学意义；其原因可能是高血糖为快速可复性病变，而HbA1c更能客观反映患者的血糖水平。Spearman相关性分析显示HbA1c水平与IPN呈正相关。HbA1c易加重脑上游血管的动脉粥样硬化，加速血管壁弹性减退、斑块形成的进展，HbA1c被认为是预测易损斑块、心脑血管事件的危险因子；超声造影是评估颈动脉斑块内新血管显影程度的有效手段；两者可能的关联性可以帮助临床进一步评估判断斑块的易损性，指导临床及早给予生活方式的干预，积极降低患者的糖化血红蛋白水平，合理使用三联药物治疗（即降脂药物、抗血小板药物和降压药），预防动脉粥样硬化、缺血性卒中事件的发生。糖化血红蛋白的控制目标越早实现，糖尿病并发症的风险就越低［21］。特别是对于前循环动脉粥样硬化患者，可能需要严格遵守目标HbA1c<6.5%［4］。

本研究的不足之处：（1）只分析了IPN与HbA1c的相关性，一些患者有多种危险因素，这对结果可能有一些偏倚的影响。（2）本研究对象为LAA亚型卒中，但引用的文献中大多数未使用TOAST脑卒中病因学分型对所研究的对象进行亚型分类。应扩大病例范围等，从多个角度研究有不同血管危险因素的脑卒中患者的斑块造影特点，积累更多的临床数据。

总之，急性脑梗死合并2型糖尿病患者的血清糖化血红蛋白水平与颈动脉斑块特征、斑块内新生血管分级有密切关系；糖尿病高糖化血红蛋白水平增加了颈动脉斑块新生血管形成的风险，两者联合检测有助于斑块易损性、颈动脉粥样硬化疾病的早期识别，对进一步筛选出即将发生或增加急性脑梗死事件风险的易损患者并及早制订临床干预策略，具有重要的临床意义。

参  考  文  献

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